Genom att stänga av en gen som kallas PRMT5 hindras metastaserande östrogenreceptorpositiva (ER+) bröstcancerceller från att växa efter att de blivit resistenta mot en standardbehandling som kallas CDK4/6-hämmare, visar forskare vid UT Southwestern Medical Center i en ny studie.
Resultaten, som publiceras i Nature Communications, kan leda till nya strategier för att behandla metastaserande ER+-bröstcancer, den vanligaste subtypen som varje år orsakar flest dödsfall i denna sjukdom.
”Att kombinera en antiöstrogenbehandling med ett läkemedel som hämmar PRMT5 kan i slutändan erbjuda ett nytt sätt att behandla patienter som är resistenta mot CDK4/6-hämmare och som ofta har få alternativ kvar”, säger Chang-Ching ”Albert” Lin, Ph.D., Assistant Professor vid Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center och vid institutionen för internmedicin vid UT Southwestern.
Dr. Lin ledde studien tillsammans med Carlos L. Arteaga, M.D., professor och chef för Simmons Cancer Center och Associate Dean of Oncology Programs vid UTSW. Dr. Lin är en tidigare postdoktoral forskare i Arteagas laboratorium.
Nästan 700.000 kvinnor runt om i världen dör av bröstcancer varje år, främst av en subtyp av sjukdomen som bär östrogenreceptorer (ER) och metastaserar, eller sprider sig, till andra delar av kroppen. Läkarna har i allt större utsträckning behandlat metastaserande ER+-bröstcancer genom att kombinera läkemedel som bryter ned eller blockerar östrogenreceptorerna på bröstcancercellerna med CDK4/6-hämmare, som tillsammans inaktiverar proteiner som är nödvändiga för att bröstcancercellerna ska kunna dela sig och föröka sig.
Även om CDK4/6-hämmare kan blockera cancerprogressionen och förlänga överlevnaden har de en nackdel: Nästan alltid slutar tumörerna att reagera på dessa läkemedel med tiden, vilket gör att patienterna har få behandlingsalternativ, förklarar Dr. Lin. Tidigare studier har visat att ett ökande antal tumörer som är resistenta mot CDK4/6-hämmare har förlorat funktionen hos en gen som kallas RB1.
I jakten på en ny strategi för att behandla metastaserande ER+-bröstcancer som är resistent mot CDK4/6-hämmare använde dr Lin och Arteaga och deras kollegor genredigeringsverktyget CRISPR på celler från två ER+-bröstcancerlinjer för att ta bort RB1, vilket gjorde dem resistenta mot alla tre CDK4/6-hämmare som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA.
De undersökte sedan mer än 19 000 andra gener och letade efter sådana som kan spela nyckelroller för cellöverlevnad och celltillväxt. Deras undersökning riktade in sig på PRMT5, en gen som redan är inblandad i utvecklingen av olika cancertyper, inklusive bröstcancer, och för vilken farmaceutiska hämmare är under utveckling.
När forskarna minskade mängden protein som produceras av PRMT5 med en genetisk teknik eller gav en PRMT5-hämmare under klinisk utveckling, fastnade cellerna i en del av cellcykeln som kallas G1-S-övergången, där DNA kopieras innan cellerna delar sig.
Ytterligare undersökningar visade att PRMT5 hjälper till att reglera en mängd gener som är involverade i DNA-replikationen. När forskarna administrerade hämmaren tillsammans med ett läkemedel som bryter ned ER hos möss med mänskliga ER+-tumörer med RB1-deletion, hindrade den dubbla behandlingen dessa tumörer från att växa betydligt bättre än endera behandlingen ensam, vilket ledde till att djurmodellerna delvis gick i remission.
Dr Lin noterade att han, Dr Arteaga och deras kollegor hoppas kunna testa denna kombination på patienter med ER+ bröstcancer i framtida kliniska prövningar.
Ytterligare information: Chang-Ching Lin et al, PRMT5 is an actionable therapeutic target in CDK4/6 inhibitor-resistant ER+/RB-deficient breast cancer, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46495-2
Lämna ett svar