Australiska forskare har använt en innovativ genomomfattande screeningmetod för att identifiera gener och deras kodade proteiner som spelar en avgörande roll i förebyggandet av lymfomutveckling, vilket avslöjar nya potentiella behandlingsmål för dessa blodcancerformer.
Studien, som publicerats i Nature Communications, har identifierat en grupp proteiner som kallas GATOR1-komplexet som viktiga tumörsuppressorer.
GATOR1-komplexet fungerar normalt som en ”broms” på celltillväxten genom att reglera vägar som styr celltillväxt och metabolism. När GATOR1-komponenter går förlorade eller är defekta, slutar denna skyddsmekanism att fungera, vilket gör att cellerna kan växa okontrollerat.
Forskningen leddes av dr Margaret Potts, dr Shinsuke Mizutani och dr Yexuan Deng, under överinseende av prof Marco Herold, prof Andreas Strasser (WEHI) och A/prof Kristin Brown (Peter Mac), i ett samarbete mellan Olivia Newton-John Cancer Research Institute (ONJCRI), WEHI och Peter MacCallum Cancer Center.
Teamet använde sofistikerade prekliniska modeller av aggressivt lymfom för att systematiskt testa funktionen hos alla kända gener i detta komplex. Deras omfattande screeningmetod avslöjade att när någon av GATOR1-generna saknas accelereras utvecklingen av lymfom dramatiskt, vilket identifierar GATOR1-komplexet som en avgörande hämmare av blodcancerutveckling.
Medförfattaren Dr Margaret Potts säger: ”Det bästa med att utföra en väl utformad CRISPR-screening är att man alltid hittar något.
Vår opartiska screeningmetod undersökte alla gener, inte bara en delmängd av dem. Genom att inte begränsa vår undersökning till kända vägar fann vi både förväntade och oväntade tumörsuppressorer och vägar, såsom GATOR1.”
Det är slående att befintliga läkemedel som riktar sig mot samma cellulära vägar som GATOR1 normalt kontrollerar var mycket effektiva för att bromsa tillväxten av lymfom i prekliniska modeller med GATOR1-brist.
Dessa läkemedel har tidigare haft begränsad framgång i cancerbehandling, vilket kan bero på att forskarna inte har kunnat identifiera vilka patienter som skulle svara bra på dessa terapier.
”Vår artikel är början på utforskningen av denna möjlighet inom precisionsmedicin”, säger Dr Potts.
Prof. Marco Herold, VD för ONJCRI, chef för La Trobe School of Cancer Medicine och seniorförfattare till artikeln, säger: ”Vår prekliniska lymfommodell drivs av höga nivåer av onkogenen MYC, en abnormalitet som finns i cirka 70 % av alla cancerformer hos människor. När GATOR1 saknas försvinner en viktig broms som normalt bromsar MYC-driven malignitet.
Denna spännande upptäckt ger nya insikter om utvecklingen och den fortsatta spridningen av cancer, vilket vi hoppas kommer att ligga till grund för utvecklingen av mer effektiva, riktade behandlingar mot cancer.”
Enligt Global Cancer Observatory uppstod över 630 000 nya fall av lymfom världen över under 2022, vilket understryker det akuta behovet av bättre förståelse för de molekylära mekanismer som driver denna sjukdom.
Mer information: Genomomfattande in vivo CRISPR-screeningar identifierar GATOR1-komplexet som en tumörsuppressor i Myc-driven lymfom, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-62615-y
