Forskare har upptäckt att den mest använda klassen av svampdödande medel i världen får patogener att självförstöras. Forskningen som leds av University of Exeter kan bidra till att förbättra sätten att skydda livsmedelssäkerheten och människors liv.
Svampsjukdomar står för förlusten av upp till en fjärdedel av världens grödor. De utgör också en risk för människor och kan vara dödliga för dem med försvagat immunsystem.
Våra starkaste vapen mot svampsjukdomar i växter är azolfungicider. Dessa kemiska produkter står för upp till en fjärdedel av världsmarknaden för fungicider i jordbruket, värd mer än 3,8 miljarder USD per år. Antimykotiska azoler används också ofta som behandling mot patogena svampar som kan vara dödliga för människor, vilket ökar deras betydelse i våra försök att kontrollera svampsjukdomar.
Azoler riktar in sig på enzymer i den patogena cellen som producerar kolesterolliknande molekyler, kallade ergosterol. Ergosterol är en viktig komponent i cellens biomembran. Azoler utarmar ergosterol, vilket leder till att patogencellen dödas. Men trots azolernas betydelse vet forskarna inte mycket om den faktiska orsaken till att patogener dör.
I en ny studie som publicerats i Nature Communications har forskare vid University of Exeter avslöjat den cellulära mekanism genom vilken azoler dödar patogena svampar. Papperet har titeln ”Azoler aktiverar typ I och typ II programmerade celldödvägar i grödpatogena svampar.” Medförfattare är Dr. Martin Schuster och Dr. Sreedhar Kilaru vid University of Exeter.
Forskargruppen, som leds av professor Gero Steinberg, kombinerade metoder för avbildning av levande celler och molekylär genetik för att förstå varför hämning av ergosterolsyntesen leder till celldöd hos den växtpatogena svampen Zymoseptoria tritic (Z. tritici). Denna svamp orsakar septoria bladfläcksjuka i vete, en allvarlig sjukdom i tempererade klimat, som beräknas orsaka kostnader på mer än 300 miljoner USD per år enbart i Storbritannien på grund av skördeförluster och besprutning med fungicider.
Exeter-teamet observerade levande Z. tritici-celler, behandlade dem med jordbruksazoler och analyserade cellresponsen. De visade att den tidigare accepterade idén att azoler dödar patogencellen genom att orsaka perforering av det yttre cellmembranet inte gäller. Istället fann de att azolinducerad minskning av ergosterol ökar aktiviteten hos cellulära mitokondrier, cellens ”kraftverk”, som krävs för att producera det cellulära bränsle som driver alla metaboliska processer i patogencellen.
Att producera mer ”bränsle” är inte skadligt i sig, men processen leder till att mer toxiska biprodukter bildas. Dessa biprodukter initierar ett ”självmordsprogram” i patogencellen, kallat apoptos. Dessutom utlöser minskade ergosterolnivåer också en andra ”självdestruktiv” väg, som får cellen att äta sina egna kärnor och andra vitala organeller – en process som kallas makroautofagi. Författarna visar att båda celldödsvägarna underbygger azolernas dödliga aktivitet. De drar slutsatsen att azoler driver svamppatogenen till ”självmord” genom att initiera självförstörelse.
Författarna fann samma mekanism som azoler som dödar patogenceller i risblastsvampen Magnaporthe oryzae. Den sjukdom som orsakas av denna svamp dödar upp till 30% av riset, en viktig livsmedelsgröda för mer än 3,5 miljarder människor över hela världen. Teamet testade också andra kliniskt relevanta svampdödande läkemedel som riktar in sig på ergosterolbiosyntesen, inklusive terbinafin, tolfonat och flukonazol. Alla initierade samma reaktioner i patogencellen, vilket tyder på att cellsjälvmord är en allmän konsekvens av ergosterolbiosynteshämmare.
Huvudförfattaren professor Gero Steinberg, som innehar en professur i cellbiologi och är chef för Bioimaging Centre vid University of Exeter, säger: ”Våra resultat omskriver den gemensamma förståelsen av hur azoler dödar svamppatogener. Vi visar att azoler utlöser cellulära ’självmordsprogram’, vilket resulterar i att patogenen självförstör. Denna cellulära reaktion inträffar efter två dagars behandling, vilket tyder på att cellerna når en ”point of no return” efter en tids exponering för azoler. Tyvärr ger detta patogenen tid att utveckla resistens mot azoler, vilket förklarar varför azolresistens ökar hos svamppatogener, vilket innebär att det är mer sannolikt att de inte lyckas döda sjukdomen i grödor och människor.
”Vårt arbete kastar ljus över aktiviteten hos våra mest använda kemiska bekämpningsmedel i patogener hos grödor och människor över hela världen. Vi hoppas att våra resultat visar sig vara användbara för att optimera kontrollstrategier som kan rädda liv och säkra livsmedelssäkerheten i framtiden.”
Ytterligare information: Azoles activate type I and type II programmed cell death pathways in crop pathogenic fungi, Nature Communications (2024). www.nature.com/articles/s41467-024-48157-9
