Behandlingen av reumatoid artrit (RA) har utvecklats mycket under de senaste åren. I många fall kan ett batteri av läkemedel nu framgångsrikt lugna de inflammatoriska celler som orsakar svullnad och smärta när de infiltrerar vävnader runt lederna.
Men av någon anledning får ca 20% av patienterna med smärtsamma, synligt svullna leder ingen lindring av flera omgångar av även de starkaste av dessa antiinflammatoriska läkemedel.
Kirurgiska ingrepp som syftar till att avlägsna inflammerad vävnad har avslöjat varför.
”I vissa fall är deras leder faktiskt inte inflammerade”, säger Dana Orange, en av huvudförfattarna och docent i klinisk forskning vid Rockefellers laboratorium för molekylär neuro-onkologi. ”Om man trycker på leden hos dessa patienter känns den mosig och tjock, men det orsakas inte av de infiltrerande immuncellerna. De har en överdriven vävnadstillväxt, men ingen inflammation. Så varför upplever de smärta?”
I en ny artikel i Science Translational Medicine föreslår hon och hennes kollegor en förklaring. Dessa patienter har en uppsättning av 815 gener som aktiverar onormal tillväxt av sensoriska neuroner i vävnader som dämpar de drabbade lederna.
”Dessa 815 gener kopplar om de sensoriska nerverna, vilket förklarar varför antiinflammatoriska läkemedel inte fungerar för att lindra smärtan hos dessa patienter”, säger Orange. Resultaten kan leda till nya behandlingar för dessa avvikare.
En förbryllande bortkoppling
Reumatoid artrit är en svår kronisk sjukdom. Symtomen – stelhet, ömhet, svullnad, rörelseinskränkning och smärta – uppträder långsamt i händer, handleder, fötter och andra leder. De uppträder symmetriskt (inte bara i en hand utan i båda, till exempel) och sporadiskt, med oregelbundna skov. Extrem trötthet och depression är också vanliga.
De flesta fall av RA orsakas av produkter från immunceller, t.ex. cytokiner, bradykininer eller prostanoider, som invaderar synovian – den mjuka vävnad som omger lederna – där de binder till smärtreceptorer som känner av skador. Läkemedel som riktar in sig på immunmediatorer har gjort RA till ett mycket mer tolerabelt tillstånd för de flesta, men de som lider av kopplingen mellan inflammation och värk har inte gynnats.
Läkare skriver ofta ut läkemedel efter antiinflammatoriska läkemedel till dessa patienter i ett i slutändan fruktlöst försök att lindra besvären. Resultatet är att ”vi utsätter vissa patienter för en mängd mediciner som orsakar immunosuppression och ändå har liten chans att göra deras symptom bättre”, säger Orange.
Hon och hennes kollegor sökte svaren i de gener som uttrycktes i vävnadsprover från lederna hos dessa patienter.
Genetiska bovar i dramat
Forskarna tittade på vävnadsprover och självrapporterade smärtrapporter från 39 patienter med RA som hade smärta men lite inflammation. De utvecklade också en maskininlärningsanalys som de kallade grafbaserad identifiering av genuttrycksmoduler (GbGMI).
GbGMI testar alla möjliga kombinationer av gener i ett dataset för att fastställa den optimala uppsättningen gener som tillsammans associeras med en viss klinisk egenskap – i detta fall smärta.
Med hjälp av RNA-sekvensering fann forskarna att av de 15 000 gener som uttrycktes i vävnadsproverna hade cirka 2 200 ett ökat uttryck hos de 39 patienterna. Med hjälp av GbGMI identifierade de 815 gener som tillsammans var associerade med patienternas rapporter om smärta.
”Det här är ett utmanande problem, eftersom vi har ett stort antal gener men ett begränsat antal patienter”, säger Fei Wang, professor i folkhälsovetenskap och grundare av Institute of Artificial Intelligence for Digital Health vid Weill Cornell Medicine. ”Den grafbaserade metod som vi använde utforskade effektivt de kollektiva sambanden mellan en genuppsättning och patientrapporterad smärta.”
En analys av enskilda cellsekvenser visade att av de fyra typerna av fibroblaster i synovial vävnad uppvisade CD55+ fibroblaster det högsta uttrycket av smärtrelaterade gener. CD55+-cellerna finns i den yttre synoviala slemhinnan och utsöndrar synovialvätska, vilket möjliggör friktionsfria ledrörelser. De uttryckte också NTN4-genen, som kodar för ett protein som kallas Netrin-4. Proteiner i netrinfamiljen styr axoners tillväxtvägar och främjar ny vaskulär tillväxt.
Överraskande smärtvägar
Forskarna upptäckte att dessa gener var anrikade i tillväxtvägar som är viktiga för neuronernas axontillväxt. De sensoriska nervcellerna tar emot och överför information till det centrala nervsystemet. Axoner är de trådar som förgrenar sig från dem ut i vävnaderna.
”Det fick oss att anta att fibroblasterna kanske producerar saker som förändrar tillväxten av sensoriska nerver”, säger Orange.
Men vilken roll spelade proteinet i smärtförnimmelsen?
För att ta reda på det odlade de nervceller in vitro och gav dem sedan Netrin-4, vilket fick smärtreceptorerna CGRP+ (genrelaterad peptid) att börja gro och förgrena sig. Det är första gången som Netrin-4 har visat sig förändra tillväxten av smärtkänsliga nervceller, konstaterar hon.
Avbildning av synovialvävnad från RA visade också ett överflöd av blodkärl, som ger näring åt nya celler. Dessa kärl var omslutna av CGRP+ sensoriska nervfibrer och växte mot fibroblasterna i områden med överdriven vävnadstillväxt, eller hyperplasi. Denna process leder sannolikt till den kladdiga svullnad som många reumatologer och kirurger har misstagit för inflammation.
Bättre läkemedel
I framtiden siktar forskarna på att hitta andra produkter som fibroblasterna kan producera och som kan påverka tillväxten av smärtkänsliga nervceller. De kommer också att undersöka vilka andra typer av sensoriska nerver som kan påverkas.
”Vi har studerat en typ, men det finns ett dussintal. Vi vet inte om alla nerver påverkas lika mycket. Och vi vill inte blockera all känsel. Sensoriska nerver är viktiga för att veta att man bör undvika vissa rörelser och för att veta hur leden är placerad i rummet, till exempel”, säger Orange.
”Vi vill fördjupa oss i dessa detaljer så att vi förhoppningsvis kan ta fram andra behandlingar för patienter som inte har så mycket inflammation. Just nu tar de mediciner som kan kosta 70 000 dollar om året men som inte har en chans att fungera. Vi måste göra ett bättre jobb för att få rätt läkemedel till rätt patient.”
Ytterligare information: Zilong Bai et al, Synovial fibroblast gene expression is associated with sensory nerve growth and pain in rheumatoid arthritis, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adk3506
