Konventionell läkemedelstillförsel är ofta som att knäcka en nöt med en slägga. Oavsett om läkemedlet sväljs, injiceras, inhaleras eller absorberas genom huden sprids det i slutändan till de flesta delar av kroppen, inklusive de delar där det inte behövs – eller där det till och med kan orsaka skada.
Men tänk om tillförseln kunde riktas till exakt rätt ställe? Då skulle den totala dosen kunna bli dramatiskt mycket lägre, vilket skulle minimera biverkningarna.
Nu har forskare från USA hittat ett sätt att fullända en lovande, ny metod som gör just detta. Med deras nya protokoll görs metoden för första gången både säker och effektiv, vilket förhoppningsvis banar väg för försök på människa. Resultaten publiceras i Frontiers in Molecular Biosciences.
”Här visar vi en metod för att leverera läkemedel till specifika områden i kroppen där de behövs. Vi gör det med hjälp av ultraljudsvågor, som utlöser frisättning av läkemedel från cirkulerande nanobärare när de fokuseras på målet”, säger Matthew G Wilson, forskarassistent vid University of Utah och studiens försteförfattare. ”Vi utvecklade en metod för att producera stabila nanobärare på ett repeterbart sätt och identifierade ultraljudsparametrar som kan aktivera dem.”
Nanotekniska droppar
Nanobärarna är små droppar, mellan 470 och 550 nanometer i diameter, med ett ihåligt yttre skal som består av polymermolekyler. Polymererna har två olika ändar: en hydrofil, som blandar sig väl med vattenlösningar som blod och som är vänd utåt, och en hydrofob, som inte blandar sig med vatten och som är vänd inåt.
Innanför skalet finns en inre kärna av hydrofoba perfluorkarboner, molekyler som till största delen består av fluor och kol, och som blandas med ett lika hydrofobt läkemedel av intresse. Skalen håller isär kärnorna och hindrar dem från att smälta samman till en enda droppe, och bildar en barriär mot immunsystemet. Effekten är ungefär som i majonnäs, där proteiner från ägg bildar droppar av inkapslade oljor, där olja och vatten annars skulle separera helt.
För att frigöra läkemedlet spelade forskarna upp ett ultraljud – en ljudvåg med en frekvens som ligger bortom den övre gränsen för mänsklig hörsel – på 300 eller 900 kilohertz. Ultraljudsstrålen kan styras i tre dimensioner för att fokusera på ett önskat område i kroppen som bara är några millimeter stort.
Ultraljudet antas få perfluorkarbonerna att expandera, vilket sträcker ut droppens skal och gör det mer genomsläppligt för läkemedlet, som sedan diffunderar ut till de organ, vävnader eller celler där det behövs.
Forskarna jämförde effektiviteten i leveransen av ett representativt läkemedel – det anestetiska och lugnande läkemedlet propofol – mellan tre olika perfluorkarboner, perfluorpentan (PFP), dekafluorpentan (DFP) och perfluoroktylbromid (PFOB). Ultraljudet levererades till nanodropparna in vitro, i 60 pulser om 100 millisekunder under en minut.
Att nå kokpunkten
Resultaten visade att balansen mellan nanodropparnas stabilitet och effektiviteten i leveransen var optimal för PFOB-kärnor.
”Tidigare studier har fokuserat på perfluorkarboner med låg kokpunkt – vanligen lägre än människans kroppstemperatur. Vi fann att droppar med en PFOB-kärna, som har en kokpunkt på 142 °C, är mycket mer stabila över tid”, förklarar Wilson.
”Trots sin höga kokpunkt kan PFOB uppnå liknande nivåer av läkemedelsfrisättning när lågfrekvent ultraljud på 300 kilohertz appliceras. Ultraljudsfrekvensen visade sig vara en kritisk faktor i vår studie.”
För att testa säkerheten injicerade forskarna sex doser PFOB-baserade nanodroppar med en veckas mellanrum i en enda långsvansad makak och följde sedan utvecklingen av en rad blodbiomarkörer för lever-, njur- och immunförsvarsfunktion. Detta experiment, som hade godkänts av University of Utahs Institutional Animal Care and Use Committee, visade att nanodropparna tolererades väl, utan några påvisbara biverkningar. Dessa experiment måste upprepas i mikrodosering eller fas I-prövningar på frivilliga försökspersoner.
Författarna publicerade också sitt protokoll för framställning av nanodropparna som öppen vetenskap, så att andra forskargrupper kan lära sig direkt av deras resultat.
”Den metod vi utvecklat kan tillämpas på en mängd olika tillstånd beroende på vilket läkemedel som används. För psykiatriska tillämpningar skulle lokal tillförsel av propofol kunna användas som ett diagnostiskt verktyg för att identifiera hjärnregioner som är orsakssamband med störningar hos enskilda patienter. För mer varaktig behandling skulle ketamin kunna vara en effektiv metod för att koppla om nervkretsar”, säger Wilsons akademiska handledare, Dr. Jan Kubanek, biträdande professor vid University of Utah och studiens huvudförfattare.
Ytterligare information: Matthew G. Wilson et al, Targeted drug release from stable and safe ultrasound-sensitive nanocarriers, Frontiers in Molecular Biosciences (2024). DOI: 10.3389/fmolb.2024.1408767. www.frontiersin.org/articles/1 … lb.2024.1408767/full
