Forskning som leds av forskare från University of Toronto och Insilico Medicine har visat att kvantdatorer och artificiell intelligens har potential att förändra pipelinen för läkemedelsupptäckt.
I studien som publicerades i Nature Biotechnology kombinerade forskarna kvantberäkning och generativ AI med klassiska beräkningsmetoder för att skapa molekyler som riktar sig mot ett cancerdrivande protein som heter KRAS, som tidigare hade ansetts vara ”ogörligt”.
”Det är en spännande tid att arbeta i gränssnittet mellan kemi, kvantdatorer och AI”, säger projektledaren Alán Aspuru-Guzik, professor i kemi och datavetenskap vid U of T:s fakultet för konst och vetenskap och chef för Acceleration Consortium, ett strategiskt initiativ vid U of T.
”Den här studien är den första i sitt slag och visar att AI med hjälp av kvantdatorer framgångsrikt kan hitta molekyler som interagerar med biologiska mål.”
Mutationer i KRAS driver okontrollerad celltillväxt och förekommer i ungefär en av fyra cancerformer hos människor, men trots deras utbredning och påverkan finns det för närvarande bara två FDA-godkända läkemedel som specifikt riktar sig mot muterad KRAS. Dessutom visar kliniska data att befintliga läkemedel endast förlänger livet med några månader jämfört med traditionell kemoterapi, vilket understryker det akuta behovet av förbättrade KRAS-riktade behandlingar.
För att upptäcka potentiella nya läkemedel mot KRAS parade forskarna ihop en kvantdator med klassiska beräkningsmetoder för att designa nya molekyler. De optimerade sina modeller genom att först träna dem med ett specialbyggt dataset på 1,1 miljoner molekyler, inklusive 650 som hade validerats experimentellt för att blockera KRAS och 250.000 som erhölls via den öppna källkodsplattformen VirtualFlow för virtuell screening i ultrastor skala.
Därefter använde forskargruppen Insilico Medicines generativa AI-motor Chemistry42 för att screena molekylerna och identifiera de 15 mest lovande kandidaterna för laboratorietester. Av de 15 stod två molekyler ut för sin starka förmåga att rikta in sig på flera olika versioner av muterad KRAS i levande celler, vilket belyser deras potential som cancerläkemedel.
”Med beräkningsbaserade metoder som denna har vi potential att förkorta den prekliniska fasen av läkemedelsutvecklingen med flera år”, säger Igor Stagljar, en av studiens medforskare och professor i biokemi och molekylär genetik vid Donnelly Centre på Temerty Faculty of Medicine vid University of Toronto.
Traditionella metoder för läkemedelsupptäckt bygger på att man testar bibliotek med befintliga föreningar för att hitta sådana som är aktiva mot ett specifikt målprotein. Men dessa metoder är kostsamma, tidskrävande och logistiskt svåra.
”Det är mycket enklare när man kan screena allt i molnet eftersom man inte behöver det fysiska utrymmet för att lagra de kemiska biblioteken och robotarna för att göra de stora screeningarna”, säger Stagljar.
Forskarnas resultat visar att kvantdatorer har potential att påskynda de tidiga stadierna av läkemedelsupptäckt, men de kan inte visa att de molekyler som upptäcks med denna metod är mer effektiva än molekyler som identifieras med klassiska metoder.
”Även om vi visar att en kvantdator kan hjälpa till med läkemedelsupptäckt betyder det inte att den är bättre än en klassisk dator på uppgiften”, säger Aspuru-Guzik, som också är medlem av Vector Institute. ”Det här är en proof-of-principle-studie, men den ger inga tecken på någon betydande kvantfördel.
”Den här artikeln visar att kvantdatorer kan integreras i moderna, accelererade AI-drivna pipelines för läkemedelsupptäckt. Och i takt med att kvantdatorerna blir allt kraftfullare kommer våra algoritmer förhoppningsvis att prestera bättre och bättre.”
Projektet leddes av Mohammad Ghazi Vakili och Jamie Snider från Aspuru-Guziks respektive Stagljars grupper, tillsammans med Christoph Gorgulla, en fakultetsmedlem vid St. Jude Children’s Research Hospital i Memphis.
Forskarna bygger vidare på framgången med sin studie av KRAS och tillämpar nu sin kvantklassiska hybridmodell på andra proteinmål som inte kan botas – med lovande resultat. I likhet med KRAS är proteinerna i fråga ofta små och saknar de konturer på ytan som gör att läkemedel lätt kan bindas.
Teamet använder också sin hybridmodell för att optimera designen av de två främsta kandidaterna mot KRAS, med målet att få dessa föreningar att gå vidare till ytterligare prekliniska tester.
Samarbetet mellan U of T och Insilico Medicine underlättades av Acceleration Consortium, som sammanför akademi, industri och myndigheter för att påskynda upptäckten av ett brett spektrum av material och molekyler med hjälp av AI och automatisering.
”Så många som 85% av alla mänskliga proteiner anses vara ”ogörliga””, säger Alex Zhavoronkov, en av studiens medförfattare som också är grundare och VD för Insilico Medicine. ”Det här är en stor utmaning för utvecklingen av nya cancerbehandlingar och en utmaning som AI är unikt positionerad för att hjälpa till med.
”Samarbetet mellan U of T och Insilico Medicine är ett utmärkt exempel på hur startup- och universitetsekosystemen kan utnyttja vår kollektiva expertis för att driva framsteg mot bättre hälsa för alla.”
För mer information: Mohammad Ghazi Vakili et al, Quantum-computing-enhanced algorithm unveils potential KRAS inhibitors, Nature Biotechnology (2025). DOI: 10.1038/s41587-024-02526-3
