Ungefär som i rymdkapplöpningen under kalla kriget kämpar världens läkemedelsjättar just nu för att ta fram det bästa läkemedlet för viktminskning. De vill alla vara först med att utforska kroppens alla skrymslen och vrår för att kunna utforma det optimala läkemedlet. Flera läkemedelsjättar är dock oeniga om vad nästa steg bör vara.
Kärnan i kontroversen är GIP-hormonet – ett systerhormon till det välkända GLP-1-hormonet som Wegovy bygger på.
Medan vissa läkemedelsjättar hävdar att viktminskningsläkemedel bör aktivera GIP-hormonet för optimal effekt, anser andra att det bör hämmas, eftersom tester med för närvarande tillgängliga viktminskningsläkemedel har resulterat i effektiv viktminskning både när GIP-receptorn aktiveras och när den hämmas.
Nu kastar ett grundläggande forskningsprojekt från Köpenhamns universitet ljus över frågan.
Huvudförfattare till den nya studien är professor Mette Rosenkilde, som är chef för laboratoriet för molekylär farmakologi, docent Niels Grarup, som är chef för en grupp med fokus på genetisk forskning vid Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, och docent Alexander Hauser, som är chef för en grupp med fokus på farmaceutisk informatik vid fakulteten för hälso- och medicinvetenskap.
”Det finns en outnyttjad potential i att utforska hur GIP-receptorn fungerar och hur vi kan utnyttja detta för att utforma nya läkemedel, och vår studie tar oss ett steg närmare att utnyttja denna potential”, säger Rosenkilde.
Data från studien visar att en hämning av GIP-receptorn kan leda till viktminskning. Det sätt på vilket GIP-receptorn hämmas och aktiveras är dock av största vikt, förklarar hon.
”Signalregleringen är mer sofistikerad i GIP än i GLP-1. Här är dess förmåga att binda arrestiner avgörande. Arrestiner är en grupp molekyler som har till uppgift att blockera GIP-signalen”, tillägger Rosenkilde.
Resultaten av studien baseras på en dataundersökning som omfattar mer än 500.000 individer, varav 10.000 är danska medborgare som har deltagit i ett nationellt forskningsprojekt, medan resten har hämtats från UK Biobank.
”Vi gjorde en rad kliniska tester bland den danska befolkningen, t.ex. blodprov och registreringar av vikt och längd, och sedan identifierade vi medfödda variationer i GIP-receptorn hos testpersonerna genom att sekvensbestämma deras gener”, säger biträdande professor Niels Grarup från Novo Nordisk Center for Basic Metabolic Research, som har lång erfarenhet av att studera genetiska variationer i samband med typ 2-diabetes.
”Baserat på de danska uppgifterna analyserade vi ett stort antal individer från UK Biobank för att se om vi skulle hitta samma tendens”, säger docent Alexander Sebastian Hauser från institutionen för läkemedelsdesign och farmakologi, som fokuserar på farmakogenomik och farmaceutisk datavetenskap.
Dessutom genomförde forskarna studier på möss och i celler och jämförde resultaten med resultaten från de danska och brittiska biobanksundersökningarna.
Centrum för kräkningar
GLP-1 och GIP har samma grundläggande funktion: att reglera insulinnivån i kroppen när vi äter. Men det är inte allt de gör, visar det sig.
”GLP-1 spelar en roll i matsmältningssystemet såväl som i hjärnan. Det är därför rimligt att tänka sig att systerhormonet GIP skulle kunna ha samma potential”, säger Rosenkilde.
Och det finns bevis som tyder på att så verkligen är fallet. Hauser förklarar: ”GIP-receptorn påverkar utan tvekan hjärnan, där den hjälper till att reglera kräkcentrum. Generellt sett spelar denna familj av receptorer en viktig roll i hjärnan – både under normal hjärnfunktion och vid sjukdom.”
Därför skulle ett viktminskningsläkemedel som kombinerar GIP och GLP-1 kunna vara särskilt effektivt utan att orsaka illamående, vilket är en vanlig biverkning av viktminskningsläkemedel, förklarar Rosenkilde. Hon betonar: ”Den nya studien ger oss en grundläggande förståelse för hur denna receptor fungerar i friska kroppar, och jag hoppas att denna kunskap kommer att visa sig vara användbar vid utformningen av nya läkemedel.”
Läs hela studien, ”Characterization of genetic variants of GIPR reveals a contribution of β-arrestin to metabolic phenotypes”, i Nature Metabolism.
Mer information om studien: Hüsün S. Kizilkaya et al, Characterization of genetic variants of GIPR reveals a contribution of β-arrestin to metabolic phenotypes, Nature Metabolism (2024). DOI: 10.1038/s42255-024-01061-4
