När DNA bryts ned inuti cellen kan det leda till katastrof, särskilt om skadan uppstår i delar av genomet som är svåra att reparera. Nu har forskarna Irene Chiolo och Chiara Merigliano vid USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences upptäckt att ett protein som kallas Nup98, som länge varit känt för att hjälpa molekyler att transporteras in och ut ur cellkärnan, har en annan överraskande funktion: det styr cellens mest känsliga reparationer och minskar risken för genetiska fel som kan leda till cancer. Deras fynd har publicerats i Molecular Cell.
Med stöd från National Institutes of Health, National Science Foundation och American Cancer Society har forskarna avslöjat att Nup98 bildar droppformade strukturer djupt inne i cellkärnan. Dessa ”kondensat” fungerar som skyddande bubblor runt trasiga DNA-strängar i områden som kallas heterokromatin – zoner där det genetiska materialet är så tätt packat att det är särskilt svårt att utföra noggranna reparationer.
Heterochromatin – ett huvudfokus för Chiolos forskning – är fyllt med upprepade DNA-sekvenser, vilket gör det lätt för cellen att förväxla en sträng med en annan. Nup98:s droppar hjälper till att lyfta den skadade delen ur den täta zonen och skapa ett säkrare utrymme där den kan repareras noggrant, vilket minskar risken för genetiska förväxlingar som kan leda till cancer.
Forskarna fann också att Nup98 hjälper till att mobilisera den skadade platsen i tätt packad heterokromatin, så att den kan nå en annan del av kärnan där reparationen är säkrare.
Samordning av reparationsgruppen
Timing är allt när det gäller DNA-reparation, och en av Nup98:s viktigaste uppgifter är att veta när det är dags att säga ”inte än”.
Proteinets droppformade kondensat fungerar som ett tillfälligt skydd runt skadat DNA och håller borta vissa reparationsproteiner som kan orsaka problem om de kommer för tidigt. Ett av dessa proteiner, som kallas Rad51, kan av misstag sy ihop fel DNA-bitar om det kommer in i processen för tidigt.
”Nup98-dropparna håller Rad51 borta tills andra mekanismer har gjort sitt jobb och ordnat rätt bitar”, säger Chiolo. ”Först när det skadade heterokromatinet flyttas till ett annat område i cellkärnan kan Rad51 säkert slutföra reparationen.”
Genom att koordinera denna noggrant planerade process hjälper Nup98 cellerna att undvika farliga genetiska omarrangemang – en viktig del i att upprätthålla genomets stabilitet och bromsa processer som orsakar cancer och åldrande.
Implikationer för cancer och terapi
Även om forskarna studerade celler från fruktflugor, kan de insikter som vunnits hjälpa till att förklara hur liknande DNA-reparationsmekanismer fungerar hos människor. Många DNA-reparationsmekanismer hos fruktflugor är gemensamma för olika arter, vilket gör dem till en kraftfull modell för att förstå genomstabilitet.
Upptäckten av Nup98 kan få praktiska konsekvenser, särskilt för sjukdomar som akut myeloid leukemi, där mutationer i Nup98 är kända för att spela en roll. Genom att klarlägga hur Nup98 styr DNA-reparation hoppas forskarna kunna avslöja varför dess mutationer är så farliga – och hur man kan utnyttja mutationerna för att störa cancerceller i riktade behandlingar.
”Så småningom kan vi kanske också göra Nup98-mutationer som leder till cancer, särskilt akut myeloid leukemi, till behandlingsmål – antingen genom att specifikt störa de celler som bär på mutationen eller genom att inaktivera de skadliga funktionerna hos de muterade proteinerna”, säger Merigliano.
Teamet ser också en långsiktig potential för terapier som kan förstärka eller efterlikna Nup98:s skyddande funktioner och därmed minska risken för genominstabilitet, som är en viktig faktor inte bara vid cancer utan också vid åldrande och andra sjukdomar som beror på genominstabilitet.
Studien är ett internationellt samarbete mellan 17 forskare från sju institutioner.
Mer information: Chiara Merigliano et al, Off-pore Nup98 condensates mobilize heterochromatic breaks and exclude Rad51, Molecular Cell (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.05.012
