Ett litet antibiotikum som kallas plectasin använder en innovativ mekanism för att döda bakterier. Genom att sätta ihop sig till stora strukturer hakar plectasin fast vid sitt mål på bakteriecellens yta, på samma sätt som båda sidorna av kardborreband bildar ett band.
Ett forskarlag, lett av strukturbiologen Markus Weingarth och biokemisten Eefjan Breukink vid Utrecht University, har kartlagt hur kardborrestrukturen bildas. Deras upptäckt, som publiceras i Nature Microbiology, avslöjar ett nytt tillvägagångssätt som kan få stor betydelse för utvecklingen av antibiotika för att bekämpa antimikrobiell resistens.
Forskargruppen undersökte hur plectasin, ett antibiotikum som härrör från svampen Pseudoplectania nigrella, fungerar. Teamet använde sig av avancerade biofysikaliska tekniker, bland annat solid state NMR, och i samarbete med Wouter Roos från Groningen, atomkraftsmikroskopi.
Traditionellt fungerar antibiotika genom att rikta in sig på specifika molekyler i bakterieceller. Mekanismen bakom plectasins verkan har dock inte varit helt klarlagd förrän nu. Tidigare studier har föreslagit en konventionell modell där plektasin binder till en molekyl som kallas Lipid II, som är avgörande för syntesen av bakteriecellväggen, på samma sätt som en nyckel passar in i ett lås.
Den nya studien avslöjar en mer komplicerad process. Plectasin fungerar inte bara som en nyckel i ett lås, utan bildar istället täta strukturer på bakteriemembran som innehåller Lipid II. Dessa supramolekylära komplex fångar in sin mål-Lipid II och hindrar den från att fly. Även om en Lipid II bryter sig loss från plectasin, förblir den innesluten i kardborrstrukturen och kan inte ta sig ut.
Weingarth jämför denna struktur med kardborreband, där plectasin bildar de mikroskopiska krokar som fäster vid bakteriens ”öglor”. Om en av slingorna i ett vanligt kardborreband lossnar från sin krok hålls den fortfarande fast av hela strukturen. Samma sak gäller för bakterier som sitter fast i plektasinets överbyggnad: De kan bryta sig loss från plektasinets bindning, men förblir fångade i överbyggnaden. Detta hindrar bakterierna från att ta sig ut och orsaka ytterligare infektioner.
Maik Derks, Eefjan Breukink, Shehrazade Miranda Jekhmane och Markus Weingarth (från vänster till höger). Kredit: Utrechts universitet
Dessutom fann forskarna att närvaron av kalciumjoner ytterligare förstärker plectasins antibakteriella aktivitet. Dessa joner koordineras med specifika regioner i plectasin och orsakar strukturella förändringar som avsevärt förbättrar den antibakteriella effektiviteten. Att joner spelar en avgörande roll för plectasins verkan upptäcktes av doktoranderna Shehrazade Miranda Jekhmane och Maik Derks, som är förstaförfattare till studien. De insåg att plektasinprover hade en märklig färg, som tydde på förekomsten av joner.
Markus Weingarth, studiens huvudförfattare, förväntar sig att detta fynd kan öppna nya vägar för att utveckla överlägsna antibiotika.
”Plectasin är förmodligen inte den idealiska antibiotikakandidaten på grund av säkerhetsrisker. I vår studie visar vi dock att ’kardborrmekanismen’ verkar användas i stor utsträckning bland antibiotika, vilket hittills har ignorerats. Framtida satsningar på läkemedelsdesign behöver därför inte bara fokusera på hur man binder mål, utan också hur läkemedel kan självmontera effektivt. Därmed fyller vår studie en viktig kunskapslucka som kan få stor betydelse för utformningen av bättre läkemedel för att bekämpa det växande hotet från antimikrobiell resistens”, säger han.
Ytterligare information: Host defense peptide plectasin targets bacterial cell wall precursor Lipid II by a calcium-sensitive supramolecular mechanism, Nature Microbiology (2024). DOI: 10.1038/s41564-024-01696-9
