Studie avslöjar hur vissa bakterieinfektioner blir kroniska

Datorgenererad bild av icke-tyfoida salmonellabakterier. Kredit: James Archer, medicinsk illustratör, med tillstånd av CDC/ Enheten för samordning och strategi för antibiotikaresistens
Datorgenererad bild av icke-tyfoida salmonellabakterier. Kredit: James Archer, medicinsk illustratör, med tillstånd av CDC/ Enheten för samordning och strategi för antibiotikaresistens

I början av 1900-talet spred kokerskan Mary Mallon, mer känd som ”Typhoid Mary”, Salmonella Typhi, som orsakar tyfoidfeber, till dussintals av sina kunder trots att hon inte visade några symptom. Många människor bär idag på patogena salmonellabakterier i flera år utan att känna sig sjuka, vilket gör dem till potentiella källor till nya infektioner.

En ny studie av forskare vid Broad Institute of MIT och Harvard, tillsammans med kollegor vid Tel Aviv University och Sheba Medical Center i Israel, belyser de biologiska mekanismer som gör det möjligt för en annan typ av salmonella att undvika immunsystemet och orsaka långvariga infektioner.

Teamet fokuserade på de ”icke-tyfoida” formerna av Salmonella, som orsakar livsmedelsburna sjukdomar och som, liksom den tyfoida formen, kan finnas kvar i kroppen långt efter den första infektionen. Genom att undersöka arvsmassan hos bakterier som samlats in från hundratals personer med ihållande salmonellainfektioner upptäckte de genetiska mutationer som både minskar bakteriernas ”virulens”, eller förmåga att infektera, och dämpar värdens immunsvar, vilket skapar ett slags molekylärt kamouflage som skyddar bakterierna från immunförsvarets blickar.

Denna insikt kan en dag leda till nya diagnosmetoder eller behandlingar som förhindrar att dessa infektioner blir kroniska. Arbetet publiceras i Cell Host & Microbe.

”I vår grupp strävar vi efter att använda Broad -omics-teknik för att förstå drivkrafterna bakom ihållande infektioner, inklusive den roll som patogenens genetik spelar för att modulera hur värden reagerar”, säger Ashlee Earl, co-senior author på studien och chef för Bacterial Genomics Group vid Broad, där hon också är en institute scientist.

”I en stor samling som denna utgör patienterna ’naturliga experiment’ som vi kan observera parallellt för att avslöja de genetiska förändringar i patogenen som ligger till grund för persistens.”

Salmonellas undanflykter

För att börja besvara den frågan tog Earl-gruppen och Broad’s Microbial Omics Core-team, som leds av Jonathan Livny, en av huvudförfattarna och forskare vid institutet, kontakt med Ohad Gal-Mors laboratorium, en biträdande professor vid Tel Aviv University som är en av huvudförfattarna till den nya studien.

Gal-Mor-gruppen hade tidigare analyserat bakterieprover som samlats in från mer än 48 000 personer i Israel med salmonellos mellan 1995 och 2012. Genom att studera proverna, som hade samlats in regelbundet tills varje patient testade negativt för patogenen, fann de att medan de flesta människor rensade infektionen efter en vecka eller så utan behandling, blev ungefär 2,2% av fallen ihållande infektioner som dröjde kvar i månader till år.

I den nya studien undersökte forskarna prover från 256 patienter i samlingen vars infektioner varat i minst 30 dagar. De bekräftade att de flesta fallen berodde på kronisk infektion av samma stam, snarare än återinfektion av olika stammar av samma bakterie.

Efter att ha analyserat arvsmassan hos Salmonella i patientprover vid olika tidpunkter fann teamet mutationer i två gener, barA och sirA, som uppstod i bakterierna vid upprepade tillfällen under kronisk infektion.

Dessa gener hjälper till att reglera aktiviteten hos andra gener, och ytterligare analyser visade att mutationer i dessa gener minskar aktiviteten hos en uppsättning gener som kallas SPI-1-gener, som hjälper Salmonella att invadera värdceller. Djurförsök visade att de bakterieisolat som bar på en barA- eller sirA-mutation var mindre konkurrenskraftiga än de som saknade mutationerna, vilket tyder på att mutationerna minskade bakteriernas förmåga att invadera och replikera.

För att undersöka de muterade genernas effekt på värdens immunförsvar infekterade forskarna immunceller från mus, så kallade makrofager, i en skål med salmonella med barA- eller sirA-mutationer. De fann att de muterade bakterierna dämpade uttrycket av makrofagernas immunresponsgener, vilket tyder på att bakterierna med felstavade barA- eller sirA-gener framkallade ett mindre immunsvar hos värden.

Forskarna undrade sedan om dessa mindre virulenta bakterier ens skulle kunna upprätthålla en infektion. De fann att möss som infekterats med den mindre virulenta salmonellan under en långvarig infektion utsöndrade liknande mängder bakterier i sin avföring och hade liknande nivåer av bakterier i sina organ som djur som bar på de icke-muterade bakterierna, vilket tyder på att den mindre virulenta salmonellan fortfarande kunde upprätthålla en infektion som eventuellt kunde spridas till andra värddjur.

De muterade generna hade olika felstavningar hos olika patienter, vilket tyder på att bakterierna utvecklas oberoende av varandra för att sänka värdens immunförsvar.

”Dessa resultat visar oss att patogenen utvecklas inom värden och potentiellt anpassar sig till kronisk infektion”, säger försteförfattaren Alexandra Grote, postdoktor i Bacterial Genomics Group vid Broad. ”Om vi bättre kan förstå vilka vägar som är inblandade ger det en spännande möjlighet att utveckla nya behandlingar eller metoder för att förhindra att infektionerna blir ihållande.”

Ytterligare information: Alexandra Grote et al, Persistent Salmonella infections in humans are associated with mutations in the BarA/SirA regulatory pathway, Cell Host & Microbe (2024). DOI: 10.1016/j.chom.2023.12.001

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.