Studie avslöjar ett neuralt substrat i kortiko-amygdala som stöder utrotning av rädsla via endocannabinoider

Credit: Ozge Gunduz-Cinar and Biorender.
Credit: Ozge Gunduz-Cinar and Biorender.

Endogena cannabinoider, förkortat endocannabinoider, är lipidbaserade neurotransmittorer som är kända för att stödja olika fysiologiska processer. Nya studier har pekat på dessa signalsubstansers roll i så kallad fear extinction, den process genom vilken rädslan för ett visst stimulus minskar efter upprepad och säker exponering för detta stimulus.

Även om endocannabinoider har visat sig stödja utsläckning av rädsla, är de neurala grunderna för deras inblandning fortfarande dåligt kända. Forskare vid National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Northwestern University Feinberg School of Medicine och andra forskningsinstitut i USA genomförde nyligen en studie som syftade till att kasta ytterligare ljus över de neurala kretsar som är involverade i endocannabinoidstödd utsläckning av rädsla. Deras artikel, som publicerades i Neuron, identifierar ett neuralt substrat i mediala prefrontala cortex (mPFC) och amygdala som verkar stödja endocannabinoidmoduleringen av utplåning av rädsla.

”Vi och andra har tidigare visat att en ökad ton av endocannabinoid anandamid genom att hämma nedbrytningen främjar inlärning av utrotning, vilket belyser den terapeutiska potentialen hos endocannabinoidsystemet och enzymet fettsyraamidhydrolas”, säger Ozge Gunduz-Cinar, en av forskarna som genomförde studien, till Medical Xpress.

”Vi hade också ackumulerade data som visade att medial prefrontal cortex och basolaterala amygdala (mPFC→BLA) är kritiskt involverade i inlärning av utrotning. Trots det väletablerade engagemanget av endocannabinoider i utsläckningsinlärning saknade vi fortfarande information om de exakta neurala kretsmekanismerna som ligger till grund för denna effekt.”

Gunduz-Cinar och hennes kollegor antog att endocannabinoid-medierad utsläckning underlättas av dessa neurotransmittorers modulerande roll på mPFC→BLA-neuroner. För att testa denna hypotes genomförde de en serie experiment på vuxna möss med en kombination av tekniker, inklusive in vivo-optogenetik, farmakologi, endocannabinoid biosensoravbildning via fiberfotometri, CRISPR-Cas9-medierad genredigering och elektrofysiologi i skivor.

”Våra experiment visade att endocannabinoiderna mobiliseras vid aktivering av mPFC→BLA-neuronerna för att främja bildandet av utrotningsminne via signalering genom deras funktionella receptorer och dynamiskt spåra förändringarna i den inlärda förväntan på CS-chockassociationen”, förklarade Gunduz-Cinar. ”Våra resultat förbättrar mekanismerna i nervkretsarna för endocannabinoid-medierad utsläckningsinlärning och ger viktiga bevis för den terapeutiska potentialen hos endocannabinoidsystemet för neuropsykiatriska störningar med utsläckningsunderskott.”

Resultaten från Gunduz-Cinar och hennes kollegor kastar ytterligare ljus över den process genom vilken endocannabinoider kan underlätta utsläckning av rädsla. Eftersom ångest och betingad rädsla är vanliga symtom vid många psykiatriska störningar kan dessa resultat få viktiga kliniska konsekvenser om de valideras på människor.

I framtiden skulle dessa forskares arbete kunna bana väg för utvecklingen av effektiva terapeutiska interventioner som främjar utsläckning av rädsla genom att rikta in sig på endocannabinoidreceptorer. Dessutom kan deras resultat inspirera andra team av neurovetenskapsmän över hela världen att ytterligare undersöka hur det kortiko-amygdala substrat som Gunduz-Cinar och hennes medarbetare har beskrivit påverkar endocannabinoidstödd utsläckning av rädsla.

”Vi väntar nu ivrigt på resultaten av kliniska prövningar som testar den terapeutiska potentialen hos endocannabinoid-riktade läkemedel vid ångeststörningar och PTSD”, säger Andrew Holmes, senior författare av artikeln, till Medical Xpress. ”För att informera om dessa resultat kommer det att vara värdefullt att studera om individer med underliggande brister i kortiko-amygdala-funktionen skiljer sig åt i sina svar på dessa läkemedel.”

Ytterligare information: Ozge Gunduz-Cinar et al, A cortico-amygdala neural substrate for endocannabinoid modulation of fear extinction, Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.06.023

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.