Ett forskarteam från University of Oklahoma har utvecklat en metod som kan påskynda läkemedelsupptäckter och minska kostnaderna för läkemedelsutveckling. Deras arbete, som publicerats i Journal of the American Chemical Society, introducerar en säker och hållbar metod för att infoga ett enda kolatom i läkemedelsmolekyler vid rumstemperatur. Dessa atomer har mångsidiga diversifieringsmöjligheter för vidare modifieringar som gör det möjligt för forskare att öka den kemiska mångfalden utan att kompromissa med känsliga strukturer.
Kväveatomer och kvävehaltiga ringar, så kallade heterocykliska föreningar, spelar en avgörande roll i utvecklingen av läkemedel. En forskargrupp ledd av OU Presidential Professor Indrajeet Sharma har hittat ett sätt att förändra dessa ringar genom att tillsätta endast ett kolatom med hjälp av en snabbverkande kemikalie som kallas sulfenylkarben. Denna metod, som kallas skelettredigering, omvandlar befintliga molekyler till nya läkemedelskandidater.
”Genom att selektivt lägga till ett kolatom till dessa befintliga läkemedelsheterocykliska föreningar i senare utvecklingsstadier kan vi ändra molekylens biologiska och farmakologiska egenskaper utan att ändra dess funktioner”, säger han. ”Detta kan öppna upp okända områden inom kemin för läkemedelsutveckling.”
Tidigare studier har visat ett liknande koncept, men dessa var beroende av potentiellt explosiva reagenser, uppvisade begränsad kompatibilitet mellan funktionella grupper och medförde betydande säkerhetsrisker för industriell tillämpning.
Sharmas team har utvecklat ett bänkstabilt reagens som genererar sulfenylkarbener under metallfria förhållanden vid rumstemperatur och uppnår utbyten på upp till 98 %. Genom att undvika metallbaserade karbener minskar miljö- och hälsoriskerna, eftersom många metaller är kända för att ha en viss toxicitet för människor.
Källa: Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.5c02012
Forskarna undersöker också hur denna kemi kan revolutionera ett snabbt växande område inom farmaceutisk vetenskap som kallas DNA-kodad biblioteksteknik (DEL). DEL-plattformar gör det möjligt för forskare att snabbt screena miljarder små molekyler för deras potential att binda till sjukdomsrelevanta proteiner.
Teamets nya strategi för kolinsättning, som är metallfri och sker vid rumstemperatur, gör den till en intressant kandidat för användning i DNA-kodade bibliotek. Till skillnad från andra reaktioner som kräver starka kemikalier eller hög värme, fungerar denna nya metod i vattenvänliga vätskor och är tillräckligt skonsam för att användas med molekyler som är bundna till DNA.
Genom att möjliggöra precis skelettredigering i samarbete med Damian Young-gruppen vid Baylor College of Medicine kan Sharmas metod avsevärt förbättra den kemiska mångfalden och den biologiska relevansen hos DEL-bibliotek. Detta är två viktiga flaskhalsar i läkemedelsutvecklingen.
”Kostnaden för många läkemedel beror på antalet steg som krävs för att tillverka dem, och läkemedelsföretagen är intresserade av att hitta sätt att minska dessa steg. Att lägga till ett kolatom i de sena utvecklingsstadierna kan göra nya läkemedel billigare. Det är som att renovera en byggnad istället för att bygga den från grunden”, säger Sharma. ”Genom att göra dessa läkemedel enklare att producera i stor skala kan vi sänka sjukvårdskostnaderna för befolkningen runt om i världen.”
Läs om Sharmas tidigare arbete med insättning av kväveatomer för läkemedelsutveckling och användning av blått ljus för att bekämpa läkemedelsresistenta infektioner.
Mer information: Prakash Kafle et al, Sulfenylcarbene-Mediated Carbon Atom Insertion for the Late-Stage Functionalization of N-Heterocycles, Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.5c02012
