Vissa människor tycks kunna hålla sig smala betydligt lättare än andra. Nu har forskare identifierat sällsynta förändringar i genen FNIP1 som kan vara en del av förklaringen.
I en studie med genetiska och medicinska uppgifter från drygt en miljon människor hade bärare av varianterna mindre kroppsfett, mindre fett i levern och en högre andel fettfri kroppsmassa. De hade även lägre blodsocker och ett mer gynnsamt förhållande mellan triglycerider och HDL-kolesterol.
Varianterna var mycket ovanliga och förekom hos ungefär en av 7 000 personer. Resultaten betyder inte att forskarna har hittat en enkel ”smalhetsgen”, men de pekar ut FNIP1 som en viktig regulator av människans energiomsättning.
Studien har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Nature.
Över en miljon människor undersöktes
Forskarna analyserade exomdata från sammanlagt 1 032 116 människor i elva olika befolkningsgrupper i Nordamerika, Europa och Asien.
Ett exom består av de delar av arvsmassan som innehåller instruktionerna för kroppens proteiner. Genom att jämföra ovanliga genetiska varianter med deltagarnas blodvärden, kroppssammansättning och sjukdomshistorik kunde forskarna leta efter gener som påverkar ämnesomsättningen.
Analysen utgick från förhållandet mellan triglycerider och HDL-kolesterol, ofta skrivet TG:HDL. Ett högt värde kan vara förknippat med insulinresistens, typ 2-diabetes, fettlever och hjärt-kärlsjukdom.
Studien identifierade 59 gener med oberoende koppling till TG:HDL-förhållandet. För 44 av generna var sambandet med sällsynta proteinförändrande varianter tidigare okänt.
Den gen som väckte störst intresse var FNIP1.
Vad är FNIP1?
FNIP1 är en förkortning av folliculin-interacting protein 1. Genen innehåller instruktioner för ett protein som samverkar med flera system som reglerar cellernas tillgång till energi.
Proteinet påverkar bland annat:
- Mitokondriernas aktivitet
- Nedbrytningen av fett
- Cellernas energiförbrukning
- Lagringen av överskottsenergi
- Immunförsvarets utveckling
- Signalering kopplad till enzymet AMPK
AMPK fungerar som en av cellernas viktigaste energisensorer. Systemet reagerar på hur mycket energi som finns tillgänglig och hjälper cellen att avgöra om den ska bygga upp energilager eller börja använda dem.
FNIP1 tycks fungera som en del av en metabolisk broms. När genens aktivitet minskar kan vissa celler bli mer benägna att bryta ned fett och förbruka energi.
Bärarna hade en gynnsammare ämnesomsättning
Forskarna hittade 86 olika så kallade förlustvarianter i FNIP1. Sådana varianter kan göra att en av personens två genkopior inte producerar ett fullt fungerande protein.
Människor som bar en sådan variant uppvisade ett brett mönster av gynnsamma metaboliska egenskaper.
| Egenskap | Samband hos bärare |
|---|---|
| Kroppsmasseindex, BMI | Lägre |
| Total andel kroppsfett | Lägre |
| Fett i levern | Mindre |
| Fett runt de inre organen | Mindre |
| Andel fettfri kroppsmassa | Högre |
| HbA1c, långtidsblodsocker | Lägre |
| Triglycerider i förhållande till HDL | Lägre |
| Levervärden | Gynnsammare |
Bärarna hade även omkring 60 procent lägre odds för ett sammansatt mått på kardiometabol sjukdom. I detta mått ingick bland annat typ 2-diabetes, hjärtinfarkt, stroke, kronisk njursjukdom och metabol fettlever.
Den statistiska oddskvoten var 0,39 jämfört med personer utan varianterna.
Det är viktigt att skilja mellan lägre odds i en observationsstudie och ett bevisat individuellt skydd. Resultatet innebär inte att varje bärare är immun mot fetma, diabetes eller hjärt-kärlsjukdom.
Handlar det om att bärarna äter mindre?
Studien pekar inte främst mot minskad aptit. Resultaten tyder i stället på att FNIP1 påverkar hur kroppen använder och lagrar energi.
Det skiljer mekanismen från flera moderna obesitasläkemedel, som huvudsakligen påverkar hunger, mättnad och magsäckens tömning.
Bärare av FNIP1-varianterna hade inte bara lägre vikt. De hade även mindre leverfett, en gynnsammare fettfördelning och proportionellt mer fettfri kroppsmassa. Det talar för en bredare förändring av energiomsättningen.
Forskarna beskriver FNIP1-systemet som en möjlig evolutionär anpassning. Under perioder med begränsad tillgång på mat kan förmågan att lagra energi ha varit en stor fördel. I dagens samhälle, där kaloririk mat är lättillgänglig, kan samma mekanism i stället bidra till fetma och metabola sjukdomar.
Resultaten undersöktes i mänskliga leverceller
För att gå vidare från det statistiska sambandet minskade forskarna aktiviteten hos FNIP1 i primära mänskliga leverceller.
När FNIP1 dämpades ökade aktiviteten hos gener som är inblandade i nedbrytning av fett och lysosomernas funktion. Lysosomer är strukturer inne i cellerna som bryter ned och återvinner olika ämnen.
Försöket gav därmed biologiskt stöd för att FNIP1 kan påverka hur levern hanterar fett.
Det är särskilt intressant eftersom ansamling av fett i levern är en central del av metabol dysfunktion. Fettlever kan utvecklas utan tydliga symtom och är kopplad till en förhöjd risk för bland annat typ 2-diabetes, leverinflammation och hjärt-kärlsjukdom.
Försök på möss gav en mer komplicerad bild
Forskarna genomförde även experiment på möss som fick en kost rik på fett och fruktos.
Att enbart hämma Fnip1 i mössens lever räckte inte för att skydda dem från viktuppgång. Däremot såg forskarna tydliga effekter när både Fnip1 och den närbesläktade genen Fnip2 hämmades samtidigt. Liknande resultat uppnåddes genom att påverka deras samarbetspartner Flcn.
Mössen fick då:
- Mindre viktuppgång
- Lägre mängd triglycerider i levern
- Bättre insulinkänslighet
- Ökad nedbrytning av fett
- Förändrad aktivitet i fettvävnaden
Resultaten stödjer att FNIP1–FLCN-systemet påverkar ämnesomsättningen. Samtidigt visar de att mekanismen är mer komplex än att bara stänga av en enskild gen.
Människor och möss kan dessutom reagera olika. Resultaten från djurförsöken kan därför inte direkt översättas till en behandling för människor.
Kan upptäckten leda till ett nytt läkemedel?
FNIP1 kan bli ett intressant mål för framtida behandlingar mot fetma, fettlever och andra metabola sjukdomar.
En möjlig strategi är att minska produktionen av FNIP1-protein specifikt i levern. Forskarna nämner leverriktade siRNA-läkemedel som ett tänkbart alternativ. Sådana behandlingar använder korta RNA-molekyler för att tillfälligt dämpa aktiviteten hos en utvald gen.
Fördelen med en leverriktad behandling är att påverkan kan begränsas till det organ där man vill uppnå den metabola effekten. Det skulle kunna minska riskerna jämfört med att hämma FNIP1 i hela kroppen.
Något FNIP1-läkemedel för patienter finns dock inte. Det krävs fler studier av mekanismen, doseringen och eventuella biverkningar innan kliniska försök kan bli aktuella.
Att stänga av genen helt kan vara farligt
Människor har normalt två kopior av FNIP1, en från vardera föräldern. Personerna med den gynnsamma metaboliska profilen hade förändringar som slog ut eller försämrade en av kopiorna.
Det är inte samma sak som att helt sakna fungerande FNIP1.
Tidigare forskning har visat att personer med allvarliga förändringar i båda genkopiorna kan drabbas av bland annat immunbrist och förtjockning av hjärtmuskeln. FNIP1 har således viktiga funktioner utanför ämnesomsättningen.
Upptäckten kan därför inte användas som argument för att försöka stänga av genen genom vanlig genredigering. En framtida behandling måste vara noggrant kontrollerad och sannolikt riktad till ett bestämt organ.
Genetik är bara en del av kroppsvikten
Studien visar att en sällsynt genetisk förändring kan ge vissa människor ovanligt gynnsamma förutsättningar. Den visar inte att kroppsvikt enbart bestäms av gener.
Vikten påverkas av ett stort antal faktorer:
- Hundratals vanliga genvarianter
- Kost och energitäthet
- Fysisk aktivitet
- Sömn och stress
- Hormoner och läkemedel
- Ålder och muskelmassa
- Sjukdomar och sociala förutsättningar
FNIP1-varianterna är dessutom så sällsynta att de inte kan förklara varför de flesta människor är smala eller utvecklar övervikt.
Det verkligt intressanta är i stället att naturligt förekommande genetiska varianter kan avslöja vilka biologiska system som verkar vara möjliga att påverka med läkemedel. Bärarna fungerar på så sätt som ett mänskligt exempel på vad som kan hända när aktiviteten i en viss gen minskar under ett helt liv.
Fynden gör FNIP1 till ett lovande forskningsspår, men vägen från genetisk upptäckt till en säker behandling är fortfarande lång.
Vetenskaplig publikation: George Hindy med flera, ”FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans”, Nature, publicerad 5 augusti 2026. Läs originalstudien.