Riktad MRI upptäcker kronisk leversjukdom

Stained tissue from mice with experimental liver fibrosis (top) compared to liver tissue from normal mice (bottom). Credit: Bawendi laboratory, Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry
Stained tissue from mice with experimental liver fibrosis (top) compared to liver tissue from normal mice (bottom). Credit: Bawendi laboratory, Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry

Kroniska leversjukdomar som hepatit, levercirros och hepatocellulär karcinom är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet i hela världen. Fibros – förtjockning och ärrbildning i bindväven – spelar en viktig roll vid dessa leversjukdomar, men fibros kan endast upptäckas genom biopsi, som har vissa begränsningar, bland annat risk för komplikationer, provtagning av endast en liten del av levern och oförmåga att övervaka sjukdomsutvecklingen på grund av dess invasiva natur.

För att förbättra diagnos och behandling av kroniska leversjukdomar arbetar forskare med att använda icke-invasiv magnetisk resonanstomografi (MRI) för att upptäcka och kvantifiera leverfibros i hela organet, vilket skulle möjliggöra tidigare upptäckt och möjligheten att övervaka sjukdomsutvecklingen samt effekterna av behandling över tid.

För att anpassa MR för att upptäcka kroniska tillstånd som fibros krävs utveckling av vävnadsspecifika MR-kontrastmedel som riktar in sig på sjuk vävnad, t.ex. det kollagen som ansamlas i fibrotisk lever. För att utveckla sådana medel har forskarna utmanats att designa och syntetisera föreningar som måste hitta och binda vävnadsmålet, ge en stark signal under MRI och snabbt rensas från systemet för att minimera eventuell toxicitet.

Nu har ett forskarlag under ledning av Moungi G. Bawendi, Ph.D., vid Massachusetts Institute of Technology och Peter Caravan, Ph.D., vid Massachusetts General Hospital utvecklat ett nanopartikelbaserat kontrastmedel med de egenskaper som krävs för att framgångsrikt använda MRI för riktad diagnos av leverfibros.

I teamet ingår forskare från Institute for Innovation in Imaging vid Massachusetts General Hospital och Harvard Medical School samt forskare vid Collagen Medical i Boston. Studien publiceras i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences.

Hos möss med leverfibros syns en ljus MR-bild av fibrotiska områden bara 13 minuter efter injektionen av kontrastmedlet SNIO-CBP (längst ned till höger) jämfört med en mycket svagare MR-signal utan injektion av SNIO-CBP (längst upp till höger). Ingen MRI-signal erhålls i friska levern hos kontrollmöss (vänster). Kredit: Bawendi-laboratoriet, Massachusetts Institute of Technology, institutionen för kemi
Hos möss med leverfibros syns en ljus MR-bild av fibrotiska områden bara 13 minuter efter injektionen av kontrastmedlet SNIO-CBP (längst ned till höger) jämfört med en mycket svagare MR-signal utan injektion av SNIO-CBP (längst upp till höger). Ingen MRI-signal erhålls i friska levern hos kontrollmöss (vänster). Kredit: Bawendi-laboratoriet, Massachusetts Institute of Technology, institutionen för kemi

”Detta arbete tillgodoser ett ouppfyllt kliniskt behov av en icke-invasiv diagnos för att upptäcka fibros som utvecklas vid ett antal leversjukdomar”, förklarar Guoying Liu, Ph.D., chef för programmet för magnetisk resonanstomografi vid National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB), som stödde studien. ”Teamet har konstruerat en förening som uppfyller de exakta specifikationer som krävs för att påskynda den potentiella användningen av denna typ av bildbehandlingsmedel i kliniken.”

Det nya kontrastmedlet kallas SNIO-CBP (single nanometer iron oxide collagen-binding peptide), vilket beskriver molekylens två distinkta funktionella delar. SNIO är en järnoxidmolekyl på en nanometer (mycket liten) som ger mycket hög kontrast som lätt kan upptäckas med MRT. CBP är den del av nanopartikelkonstruktionen som riktar in sig på och binder till kollagenet i fibrotisk vävnad i levern.

Partikelns ringa storlek gör att den kan förflytta sig från blodomloppet till vävnader där partikelns målstyrande komponent – CBP – fäster vid kollagenet i fibrotisk lever och därmed undviker ospecifik bindning till frisk vävnad. Järnoxiden har den önskade effekten att den förändrar den magnetiska miljön för omgivande protoner, vilket ger en stark signal för att skapa en bild med MRT.

Teamet testade SNIO-CBP i två musmodeller som liknar toxin- och dietinducerad leverfibros hos människor. Resultaten var mycket lovande och SNIO-CBP gav en robust kollagenspecifik bild i båda musmodellerna av fibros. Bilderna erhölls 15 minuter efter administrering i blodomloppet, vilket var extremt snabbt jämfört med andra liknande experimentella substanser som tog timmar till dagar att ackumuleras i målvävnaden och ge en MR-bild, vilket utesluter praktisk användning i kliniken.

SNIO-CBP hade också gynnsamma egenskaper när det gäller låg bakgrundssignal i omgivande normal levervävnad samt snabbt njurclearance. Snabbt clearance från systemet minskar eventuella toxiska effekter av kontrastmedlet, vilket är särskilt viktigt hos patienter med lever- eller njursjukdom.

”Denna förening kombinerar framgångsrikt de överlägsna magnetiska egenskaper som krävs för en stark MRI-signal med snabb, specifik ackumulering i målvävnaden”, förklarar Bawendi. ”Vi har nu en molekylär plattform för att syntetisera vävnadsspecifika MR-kontrastmedel, vilket är ett stort steg mot att lägga till ett mycket värdefullt icke-invasivt diagnosverktyg för kronisk leversjukdom som också kommer att kunna tillämpas på ett brett spektrum av andra sjukdomar.”

Ytterligare information: Juanye Zhang et al, Fast detection of liver fibrosis with collagen-binding single-nanometer iron oxide nanoparticles via T 1 -weighted MRI, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2220036120

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.