Att förstå exakt hur psykedeliska ämnen främjar nya kopplingar i hjärnan är avgörande för att kunna utveckla riktade, icke-hallucinogena läkemedel som kan behandla neurodegenerativa och neuropsykiatriska sjukdomar. För att uppnå detta kartlägger forskare de biokemiska vägar som är involverade i både neuroplasticitet och hallucinationer.
I ny forskning ledd av University of California, Davis, har forskare upptäckt att icke-hallucinogena versioner av psykedeliska droger främjar neuroplasticitet genom samma biokemiska väg som psykedeliska ämnen. Till skillnad från psykedeliska ämnen aktiverar de dock inte gener som länge ansetts vara nyckelaktörer i den processen.
Forskningen, som publicerades den 4 augusti i Nature Neuroscience, jämförde de biokemiska vägar som aktiveras av den hallucinogena föreningen 5-MeO-DMT och dess icke-hallucinogena analog tabernanthalog (TBG).
”Den rådande hypotesen inom området var att psykedeliska droger främjar neuroplasticitet genom att orsaka en stor glutamatutsläpp i hjärnan, som sedan aktiverar mellanliggande tidiga gener”, säger David E. Olson, direktör för Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics och professor i kemi, biokemi och molekylär medicin vid UC Davis. ”Vi vet nu att icke-hallucinogena föreningar som TBG kan främja neuroplasticitet utan att orsaka en glutamatutsläpp eller omedelbar aktivering av tidiga gener.”
”Detta arbete utmanar den rådande dogmen inom området”, säger John A. Gray, medförfattare till studien och biträdande direktör för Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics samt professor vid Center for Neuroscience vid UC Davis.
Teamet fann att TBG främjar neuroplasticitet genom att aktivera samma psykedeliska receptor som 5-MeO-DMT, men skillnaden ligger i graden av aktivering.
Forskarna presenterar också de första direkta bevisen för att en icke-hallucinogen psykedelisk analog som TBG ger långvariga antidepressiva effekter genom tillväxt av dendritiska taggar i hjärnans prefrontala cortex.
Följer det biokemiska flödet
Med hjälp av farmakologiska och genetiska verktyg på gnagare fann teamet att både TBG och 5-MeO-DMT främjade kortikal neuroplasticitet genom att aktivera serotonin 2A-receptorn (5-HT2A). Båda läkemedlen inducerade sedan nedströmsaktivering av samma receptorer och proteiner, inklusive TrkB, mTOR och AMPA.
Detta innebär att trots att TBG inte är hallucinogent, aktiverar det en av samma biokemiska vägar som psykedeliska ämnen gör. Medan 5-MeO-DMT är en fullständig agonist, är TBG en partiell agonist.
Olson jämförde agonister med vattenkranar. Fullständiga agonister vrider upp kranen helt, vilket möjliggör ett fullt vattenflöde, medan partiella agonister endast tillåter droppar och begränsade strömmar.
”Fullständiga agonister aktiverar hallucinationer och de aktiverar också plasticitet”, sa Olson. ”Partiella agonister aktiverar bara receptorn delvis, och det verkar vara tillräckligt för att aktivera plasticitet.”
Koppling mellan neuroplasticitet och antidepressiva effekter
Studien tog upp en öppen fråga inom psykedelisk vetenskap. Det är känt att aktivering av 5-HT2A-receptorer genom psykedeliska substanser främjar neuroplasticitet, men sambandet mellan detta och de psykedeliska substansernas långvariga antidepressiva effekter var oklart.
”Är de neuroplasticitetsfrämjande effekterna – tillväxten av dessa dendritiska taggar i prefrontala cortex – ansvariga för de antidepressiva effekterna?” undrade Olson.
Det visar sig att de är det.
Med avancerade genetiska verktyg märkte teamet de dendritiska taggar som växte i prefrontala cortex efter TBG-dosering. Därefter använde de laser för att radera dessa taggar.
”När vi raderade dessa taggar försvann den antidepressiva effekten”, säger Olson.
Tidigare har denna typ av experiment genomförts med ketamin för att visa att dess långvariga antidepressiva egenskaper kräver tillväxt av dessa dendritiska taggar.
”Det här är första gången vi har gjort detta med ett serotonergiskt medel”, sa Olson. ”Och vi har upptäckt att kortikal neuroplasticitet åtminstone är ansvarig för vissa av föreningens antidepressiva effekter.”
Likheter och skillnader
Även om 5-MeO-DMT och TBG hade likheter i sina effekter på neuroplasticitet, fanns det också viktiga skillnader. Till skillnad från 5-MeO-DMT främjade TBG inte glutamatutsläpp eller aktiverade omedelbara tidiga gener – gener som länge ansetts vara avgörande för psykedeliska substansers neuroplasticitetsfrämjande effekter.
”Det var ganska chockerande att TBG främjade plasticitet utan att glutamatutsläpp och omedelbara tidiga gener var nödvändiga”, säger Olson. Teamet använde en kombination av helhjärnavbildning och enkelkärnig RNA-sekvensering för att profilera genuttrycksmönster efter behandling med 5-MeO-DMT och TBG.
”Vad vi fann är att glutamatutbrott och omedelbar tidig genuttryck sannolikt är mer relaterade till psykedeliska substansers hallucinogena egenskaper än till deras plasticitetsfrämjande effekter.”
”Vetenskapen är full av överraskningar”, sa Gray. ”Det finns fortfarande så mycket vi inte vet om hur psykedeliska ämnen påverkar hjärnan, och det känns som att vi lär oss något nytt varje dag.”
Mer information: The psychoplastogen tabernanthalog induces neuroplasticity without proximate immediate early gene activation, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-02021-1
