Forskare vid MIT och Stanford University har utvecklat en ny metod för att stimulera immunförsvaret att attackera tumörceller, med hjälp av en strategi som kan göra cancerimmunterapi effektiv för många fler patienter.
Nyckeln till deras metod är att vända på en ”broms” som cancercellerna aktiverar för att förhindra immuncellerna från att attackera. Denna broms styrs av sockermolekyler som kallas glykaner och som finns på cancercellernas yta.
Genom att blockera dessa glykaner med molekyler som kallas lektiner visade forskarna att de kunde öka immunsystemets respons på cancerceller dramatiskt. För att uppnå detta skapade de multifunktionella molekyler som kallas AbLecs, som kombinerar en lektin med en tumörriktad antikropp.
”Vi har skapat en ny typ av proteinbehandling som kan blockera glykanbaserade immuncheckpoints och förstärka immunförsvarets reaktion mot cancer”, säger Jessica Stark, Underwood-Prescott Career Development Professor vid institutionerna för biologisk teknik och kemiteknik.
”Eftersom glykaner är kända för att hämma immunförsvarets reaktion mot cancer i flera tumörtyper, misstänker vi att våra molekyler kan erbjuda nya och potentiellt mer effektiva behandlingsalternativ för många cancerpatienter.”
Stark, som också är medlem i MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research, är huvudförfattare till artikeln. Carolyn Bertozzi, professor i kemi vid Stanford och direktör för Sarafan ChEM Institute, är seniorförfattare till studien, som publiceras i Nature Biotechnology.
Släppa bromsarna
Att träna immunförsvaret att känna igen och förstöra tumörceller är en lovande metod för att behandla många typer av cancer. En klass av immunterapiläkemedel som kallas checkpoint-hämmare stimulerar immuncellerna genom att blockera interaktionen mellan proteinerna PD-1 och PD-L1. Detta tar bort en broms som tumörcellerna använder för att förhindra att immunceller som T-celler dödar cancerceller.
Läkemedel som riktar sig mot PD-1-PD-L1-checkpoint har godkänts för behandling av flera typer av cancer. Hos vissa av dessa patienter kan checkpoint-hämmare leda till långvarig remission, men för många andra fungerar de inte alls.
I hopp om att generera immunrespons hos ett större antal patienter arbetar forskare nu med att hitta sätt att rikta in sig på andra immunsuppressiva interaktioner mellan cancerceller och immunceller. En sådan interaktion sker mellan glykaner på tumörceller och receptorer som finns på immunceller.
Glykaner finns på nästan alla levande celler, men tumörceller uttrycker ofta glykaner som inte finns på friska celler, inklusive glykaner som innehåller en monosackarid som kallas sialinsyra. När sialinsyror binder till lektinreceptorer, som finns på immunceller, aktiveras en immunsuppressiv signalväg i immuncellerna. Dessa lektiner som binder till sialinsyra kallas Siglecs.
”När Siglecs på immunceller binder till sialinsyror på cancerceller bromsar det immunresponsen. Det förhindrar att immuncellen aktiveras för att attackera och förstöra cancercellen, precis som när PD-1 binder till PD-L1”, säger Stark.
För närvarande finns det inga godkända terapier som riktar sig mot denna interaktion mellan Siglec och sialinsyra, trots att ett antal läkemedelsutvecklingsmetoder har prövats. Forskare har till exempel försökt utveckla lektiner som kan binda till sialinsyror och förhindra att de interagerar med immunceller, men hittills har denna metod inte fungerat bra eftersom lektinerna inte binder tillräckligt starkt för att ackumuleras i stora mängder på cancercellernas yta.
För att övervinna detta har Stark och hennes kollegor utvecklat ett sätt att leverera större mängder lektiner genom att fästa dem vid antikroppar som riktar sig mot cancerceller. Väl där kan lektinerna binda till sialinsyra och förhindra att sialinsyra interagerar med Siglec-receptorer på immunceller.
Detta släpper bromsen på immunresponsen, vilket gör att immunceller som makrofager och naturliga mördarceller (NK-celler) kan attackera tumören.
”Denna lektinbindande domän har vanligtvis relativt låg affinitet, så man kan inte använda den ensam som behandling. Men när lektindomänen är kopplad till en antikropp med hög affinitet kan man få den till cancercellernas yta där den kan binda och blockera sialinsyror”, säger Stark.
Ett modulärt system
I denna studie designade forskarna ett AbLec baserat på antikroppen trastuzumab, som binder till HER2 och är godkänt som cancerbehandling för bröst-, mag- och kolorektalcancer. För att bilda AbLec ersatte de en arm av antikroppen med ett lektin, antingen Siglec-7 eller Siglec-9.
Tester med celler odlade i laboratoriet visade att denna AbLec omprogrammerade immuncellerna så att de attackerade och förstörde cancercellerna.
Forskarna testade sedan sina AbLec i en musmodell som var konstruerad för att uttrycka humana Siglec-receptorer och antikroppsreceptorer. Dessa möss injicerades sedan med cancerceller som bildade metastaser i lungorna. När de behandlades med AbLec uppvisade dessa möss färre lungmetastaser än möss som behandlades med enbart trastuzumab.
Forskarna visade också att de kunde byta ut andra tumörspecifika antikroppar, såsom rituximab, som riktar sig mot CD20, eller cetuximab, som riktar sig mot EGFR. De kunde också byta ut lektiner som riktar sig mot andra glykaner som är involverade i immunsuppression, eller antikroppar som riktar sig mot checkpoint-proteiner såsom PD-1.
”AbLec är verkligen plug-and-play. De är modulära”, säger Stark.
”Man kan tänka sig att byta ut olika lockbete-receptordomäner för att rikta in sig på olika medlemmar av lektinreceptorfamiljen, och man kan också byta ut antikroppsdelen. Detta är viktigt eftersom olika cancerformer uttrycker olika antigener, vilket man kan hantera genom att ändra antikroppsmålet.”
Stark, Bertozzi och andra har startat ett företag som heter Valora Therapeutics, som nu arbetar med att utveckla ledande AbLec-kandidater. De hoppas kunna påbörja kliniska prövningar inom de närmaste två till tre åren.
Mer information
Antikropps-lektin-kimärer för glykoimmun checkpoint-blockad, Nature Biotechnology (2025). DOI: 10.1038/s41587-025-02884-6. På bioRxiv. DOI: 10.1101/2022.10.26.513931
Denna artikel återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som rapporterar om nyheter om forskning, innovation och undervisning vid MIT.
