Ett forskarlag under ledning av Dr. Hirotsugu Oda vid University of Cologne’s CECAD Cluster of Excellence for Aging Research har upptäckt den roll som ett specifikt proteinkomplex spelar i vissa former av immundysreglering. Resultatet kan leda till nya terapeutiska metoder som syftar till att minska autoinflammation och ”reparera” immunsystemet hos patienter som lider av en genetisk dysfunktion i detta proteinkomplex.
Studien ”Biallelic human SHARPIN loss of function inducces autoinflammation and immunodeficiency” har publicerats i tidskriften Nature Immunology.
LUBAC, det linjära ubiquitin assembly-komplexet som består av proteinerna HOIP, HOIL-1 och SHARPIN, har länge varit känt för sin kritiska roll i upprätthållandet av immunhomeostasen. Tidigare studier på musmodeller har visat de djupgående konsekvenserna av SHARPIN-förlust, som leder till svår dermatit på grund av överdriven celldöd i hudcellerna. De specifika konsekvenserna av SHARPIN-brist för människors hälsa har dock hittills förblivit svårfångade.
Forskargruppen rapporterar för första gången om två människor med SHARPIN-brist som uppvisar symtom på autoinflammation och immunbrist, men som oväntat inte uppvisar dermatologiska problem, vilket den relevanta djurmodellen indikerar.
Vid närmare undersökning visade sig dessa individer uppvisa en signalväg som är avgörande för immunförsvaret, det så kallade komprometterade kanoniska NF-κB-svaret. De uppvisade också en ökad känslighet för celldöd som medieras av medlemmar i superfamiljen för tumörnekrosfaktor (TNF). Behandling av en SHARPIN-defekt individ med anti-TNF-behandlingar, som specifikt undertrycker TNF-inducerad celldöd, resulterade i fullständig upplösning av autoinflammation på cellulär nivå och i klinisk presentation.
Studien visar att överdriven och okontrollerad celldöd spelar en avgörande roll vid genetiska inflammatoriska sjukdomar hos människor. Odas team lade till SHARPIN-brist som en ny medlem av mänskliga genetiska inflammatoriska sjukdomar, som de föreslår ska kallas ”medfödda fel i celldöd”.
Skydd mot dysreglering av immunförsvaret
Studien inleddes vid Dr. Dan Kastners laboratorium vid National Institutes of Health (NIH) i USA. Forskarna där fick möjlighet att träffa en patient med oförklarliga feberepisoder, artrit, kolit och immunbrist som debuterat under barndomen.
Efter att ha inhämtat informerat samtycke utförde de exomsekvensering av patienten och familjemedlemmarna och upptäckte att patienten hade en skadlig genetisk variant i SHARPIN-genen, vilket ledde till odetekterbara nivåer av SHARPIN-protein. Vidare visade det sig att patientens celler uppvisade en ökad benägenhet för celldöd både i cellodlingsskålar och i patientbiopsier.
Teamet observerade vidare att utvecklingen av lymfoida germinalcentra – de specialiserade mikrostrukturer i polyperna som är avgörande för mognaden av B-cellerna i vårt immunsystem och därmed för antikroppsproduktionen – var markant försämrad på grund av den ökade B-cellsdöden. Dessa fynd förklarar immunbristen hos patienterna och belyser den centrala roll som LUBAC har för immunhomeostasen hos människor.
”Vår forskning understryker den kritiska betydelsen av LUBAC för att skydda mot dysreglering av immunsystemet. Genom att klarlägga de molekylära mekanismer som ligger bakom bristen på LUBAC banar vi väg för nya terapeutiska strategier som syftar till att återställa immunhomeostasen”, säger Oda, studiens huvudförfattare.
Han tillade: ”En av patienterna med SHARPIN-brist hade varit rullstolsburen i flera år innan vi träffade honom första gången. Hans vrister var inflammerade och det var för smärtsamt att gå. Den genetiska diagnosen gjorde det möjligt för oss att rikta in oss på rätt molekylär väg som låg bakom hans tillstånd.”
Sedan patienten började behandlas med anti-TNF-läkemedel har han varit symtomfri i nästan sju år. ”Som både kliniker och forskare är jag mycket glad över att ha fått möjlighet att påverka en patients liv positivt genom vår forskning”, avslutar Oda.
Ytterligare information: Hirotsugu Oda et al, Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency, Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
