Riktad läkemedelstillförsel är ett kraftfullt och lovande område inom medicinen. Behandlingar som preciserar exakt vilka områden i kroppen som behöver behandlas – och inga andra – kan minska läkemedelsdosen och undvika potentiellt skadliga bieffekter på andra ställen i kroppen. En riktad immunterapi kan till exempel söka upp cancervävnad och aktivera immunceller för att bekämpa sjukdomen endast i den vävnaden.
Det svåra är att göra en behandling verkligen ”smart”, där läkemedlet kan röra sig fritt genom kroppen och bestämma vilka områden som ska behandlas.
Forskare vid University of Washington har tagit ett viktigt steg mot det målet genom att utforma proteiner med autonoma beslutsförmågor. I en principstudie publicerad i Nature Chemical Biology visade forskarna att genom att lägga till smarta svansstrukturer till terapeutiska proteiner kunde de styra proteinernas lokalisering baserat på förekomsten av specifika miljöfaktorer.
Dessa proteinsvansar viker sig till förprogrammerade former som definierar hur de reagerar på olika kombinationer av signaler. Dessutom visade experimentet att de smarta proteinsvansarna kunde fästas på ett bärarmaterial för leverans till levande celler.
Framsteg inom syntetisk biologi gjorde det också möjligt för forskarna att tillverka dessa proteiner billigt och på några dagar istället för månader.
”Vi har funderat på dessa koncept under en tid, men har kämpat med att hitta sätt att öka och automatisera produktionen”, säger seniorförfattaren Cole DeForest, professor i kemiteknik och bioteknik vid UW. ”Nu har vi äntligen kommit på hur vi kan producera dessa system snabbare, i stor skala och med dramatiskt förbättrad logisk komplexitet. Vi är entusiastiska över hur detta kommer att leda till mer sofistikerade och skalbara sjukdomsinriktade terapier.”
Konceptet med programmerbara biomaterial är inte nytt. Forskare har utvecklat många strategier för att göra system responsiva på individuella signaler – såsom pH-nivåer eller förekomsten av specifika enzymer – som är associerade med en viss sjukdom eller ett visst område i kroppen. Men det är sällsynt att hitta en signal (biomarkör) som är unik för en plats, så ett material som riktar in sig på bara en biomarkör kan verka på några oavsiktliga ställen utöver målet.
Diagrammen ovan visar länkstrukturer som kan utföra olika logiska operationer. I ruta 1 frigörs proteinläkemedlet (stjärna) från ett material (rosa kil) i närvaro av antingen biomarkör X eller Y; i ruta 2 frigörs proteinet endast om både biomarkör X och Y är närvarande. Länkstrukturer kan kopplas ihop i sekvens eller kapslas in i varandra för att skapa mer komplexa logiska kretsar. Framtida terapier skulle kunna använda dessa strukturer för mycket målinriktad läkemedelstillförsel. Källa: Nature Chemical Biology (2025). DOI: 10.1038/s41589-025-02037-5.
En lösning på detta problem är att söka efter en kombination av biomarkörer. Det kan finnas många områden i kroppen med särskilda enzym- eller pH-nivåer, men det finns sannolikt färre områden med båda dessa faktorer. I teorin gäller att ju fler biomarkörer ett material kan identifiera, desto mer målinriktad kan läkemedelsleveransen bli.
2018 skapade DeForests laboratorium en ny klass av material som reagerade på flera biomarkörer med hjälp av boolesk logik, ett koncept som traditionellt används inom datorprogrammering.
”Vi insåg att vi kunde programmera hur läkemedel skulle frisättas enbart utifrån hur de var kopplade till ett bärarmaterial”, säger DeForest. ”Om vi till exempel kopplade en terapeutisk last till ett material via två nedbrytbara grupper som var kopplade i serie – det vill säga efter varandra – skulle den frisättas om någon av grupperna nedbröts, och fungera som en OR-grind.
”När de nedbrytbara grupperna istället var kopplade parallellt – det vill säga var och en på en annan halva av en cykel – måste båda grupperna brytas ned för att lasten skulle frisättas, vilket fungerade som en AND-grind. Spännande nog kunde vi genom att kombinera dessa grundläggande grindar enkelt skapa avancerade logiska kretsar.”
Det var ett stort steg framåt, men det var inte skalbart – teamet byggde dessa stora och komplexa logikresponsiva material manuellt genom traditionell organisk kemi.
Men under de följande åren gjorde det relaterade området syntetisk biologi stora framsteg.
”Området har utvecklat spännande nya proteinbaserade verktyg som gör det möjligt för forskare att bilda permanenta bindningar mellan proteiner”, säger medförfattaren Murial Ross, doktorand i bioteknik vid UW. ”Det öppnade dörrar för nya proteinstrukturer som tidigare var omöjliga att uppnå, vilket gjorde mer komplexa logiska operationer möjliga.”
Dessutom blev det praktiskt att använda levande celler som fabriker för att producera dessa komplexa proteiner, vilket gjorde det möjligt för forskare att designa anpassade DNA-ritningar för nya proteiner, infoga DNA i bakterier eller andra värdceller och sedan samla in proteinerna med önskad struktur direkt från cellerna.
Forskargruppen designade proteinsvansar som viks till anpassade former för att skapa sofistikerade logiska kretsar. Ruta 1 visar ett protein som är utformat för att reagera på fem olika biomarkörer; ruta 2 visar de logiska villkor som måste uppfyllas för att helt bryta isär svansen och frigöra proteinet. Källa: Nature Chemical Biology (2025). DOI: 10.1038/s41589-025-02037-5
Med dessa nya verktyg kunde DeForest och hans team effektivisera och förbättra många steg i processen på en gång. De designade och producerade proteiner med svansar som spontant viks till mer skräddarsydda former, vilket skapade komplexa ”kretsar” som kan reagera på upp till fem olika biomarkörer. Dessa nya proteiner kan fästa sig vid olika bärare – hydrogeler, små kulor eller levande celler – för leverans till en cell eller, teoretiskt sett, en sjukdomsplats. Teamet laddade till och med en bärare med tre olika proteiner, var och en programmerad att leverera sin unika last baserat på olika uppsättningar av miljöfaktorer.
”Vi var så glada över resultaten”, sa DeForest. ”Med den gamla processen skulle det ta månader att syntetisera bara några milligram av vart och ett av dessa material. Nu tar det oss ett par veckor att gå från konstruktionsdesign till produkt. Det har varit en helt ny situation för oss.”
”Möjligheterna är oändliga. Man kan skapa fördröjd och oberoende leverans av många olika komponenter i en enda behandling”, säger Ross. ”Och jag tror att vi skulle kunna skapa mycket, mycket större logiska kretsar som ett protein kan reagera på. Vi har nu nått en punkt där tekniken överträffar vad vi seriöst har övervägt i termer av tillämpningar, vilket är en fantastisk situation.”
Forskarna kommer nu att fortsätta söka efter fler biomarkörer som proteiner kan rikta in sig på. De hoppas också kunna inleda ett samarbete med andra laboratorier vid UW och utanför för att utveckla och implementera verkliga terapier.
Teamet beskriver även andra användningsområden för tekniken. Samma verktyg skulle kunna tillverka terapier inom en enda cell och rikta dem mot specifika regioner, en sorts mikrokosmos av hur processen fungerar i kroppen. DeForest ser också framför sig diagnostiska verktyg som blodprover som skulle kunna, till exempel, ändra färg när en komplex uppsättning signaler finns i blodprovet.
DeForest tror att de första praktiska tillämpningarna sannolikt kommer att vara cancerbehandlingar, men med mer forskning känns möjligheterna oändliga.
”Drömmen är att kunna välja vilken plats som helst i kroppen – ner till enskilda celler – och programmera ett material att gå dit och verka”, säger han. ”Det är en svår uppgift, men med dessa tekniker kommer vi närmare. Med rätt kombination av biomarkörer kommer dessa material att bli mer och mer precisa.”
Mer information: Boolean logic-gated protein presentation through autonomously compiled molecular topology, Nature Chemical Biology (2025). DOI: 10.1038/s41589-025-02037-5
