Forskare vid Weill Cornell Medicine har tillsammans med ett internationellt team använt leverbiopsier för att identifiera cellulära och molekylära markörer som potentiellt kan användas för att förutsäga om och när bukspottkörtelcancer kommer att sprida sig till en individs lever eller någon annanstans, t.ex. lungan.
I studien, som publiceras i Nature Medicine, föreslås att information från en leverbiopsi – ett litet vävnadsprov som samlas in för laboratorieanalys – när bukspottkörtelcancer diagnostiseras kan hjälpa läkare att anpassa behandlingen, t.ex. leverriktade immunterapier, innan cancercellerna har möjlighet att metastasera.
Endast 10% av alla som drabbas av cancer i bukspottkörteln överlever mer än två år efter den första diagnosen.
”Om vi kan förutsäga tidpunkten och platsen för metastaser kan det verkligen förändra behandlingen av pankreascancer, särskilt för patienter med hög metastaseringsrisk”, säger Dr. David Lyden, Stavros S. Niarchos Professor in Pediatric Cardiology och professor i pediatrik samt cell- och utvecklingsbiologi vid Weill Cornell Medicine.
År 2015 upptäckte Dr. Lyden och hans kollegor att cancerceller i bukspottkörteln utsöndrar faktorer som når avlägsna organ, oftast levern, för att etablera en pre-metastatisk nisch där nya tumörer kan bildas.
För att ta reda på hur dessa förändringar förbereder deras nya plats för cancerkolonisering samarbetade Dr. Lyden med huvudförfattaren Dr. Linda Bojmar, adjungerad biträdande professor i molekylärbiologisk forskning inom pediatrik vid Weill Cornell Medicine och biträdande professor i klinisk och experimentell medicin vid Linköpings universitet i Sverige.
Tillsammans med forskare vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center, inklusive Dr. William Jarnagin (co-senior author), Dr. Constantinos Zambirinis och Jonathan Hernandez (co-first authors) och teamet för hepatopankreatobiliära sjukdomar, tog Dr. Lyden och hans team leverbiopsier från 49 personer som genomgått kirurgisk behandling för pankreascancer i tidigt stadium. De samlade också in leverbiopsier från 19 personer som genomgått en liknande operation för tillstånd som inte var relaterade till cancer, t.ex. avlägsnande av godartade cystor i bukspottkörteln.
Leverbiopsier avslöjar tidiga tecken på snabb metastasering
Forskarna genomförde sedan ett batteri av molekylära, cellulära och metaboliska analyser på dessa prover för att avgöra om de kunde identifiera kännetecken som föregick – eller potentiellt förhindrade – efterföljande metastaser hos patienterna. De fann att levern hos återfallsfria överlevare, som inte visade några tecken på cancerspridning efter en uppföljningsperiod på minst tre år, såg ut ungefär som levern hos personer som aldrig haft cancer.
I andra änden av spektrumet fanns de som utvecklat levermetastaser inom sex månader efter diagnos – en patientgrupp som har dålig prognos med begränsade behandlingsalternativ. Deras levrar var fulla av så kallade neutrofila extracellulära fällor (NETs), täta trassel av DNA och enzymer som frisätts av döende neutrofiler, immunceller som utgör första försvarslinjen mot infektioner. Eftersom dessa NETs är starkt förknippade med framtida metastaser och utvecklas så tidigt i sjukdomsförloppet, kan radiologisk avbildning inom en snar framtid kanske upptäcka dem och identifiera patienter som riskerar denna aggressiva spridning.
”Dessa individer skulle då kunna få en fullständig kemoterapibehandling, eller om metastaserna upptäcks när endast ett fåtal har uppstått, kanske de sekundära tumörerna kan avlägsnas kirurgiskt”, säger Dr. Lyden, som också är verksam vid Sandra and Edward Meyer Cancer Center och Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health vid Weill Cornell Medicine. Dessutom undersöker han och hans kollegor om läkemedel som bryter ner det DNA som bildar NETs skulle kunna förhindra levermetastaser.
Immunsvar vid senare metastaser
Forskarna identifierade två andra kategorier av patienter i studien: de som senare skulle utveckla metastaser i levern och de som skulle få cancern spridd till andra ställen, t.ex. lungorna. Patienter vars cancer spred sig till andra organ än levern uppvisade ett starkt immunsvar som bekämpade cancern – skyddande T-celler och naturliga mördarceller hade infiltrerat deras lever och många immunreglerande gener var aktiverade. Dessa individer som är benägna att utveckla metastaser utanför levern kan ha nytta av immunterapi för att stärka sitt pågående immunsvar mot tumören.
Å andra sidan ackumulerades också immunceller hos dem vars lever dukade under för senare metastaser – men cellerna visade tecken på metabolisk utmattning. ”Det är som om levern försökte skydda sig själv, men förlorade striden i slutändan”, säger Dr. Bojmar.
Forskarna planerar att validera sina resultat i en större kohort av patienter med bukspottkörtelcancer och undersöka om denna metod kan vara användbar vid andra nydiagnostiserade cancerformer.
”Vi hoppas kunna utveckla ett verktyg för att förutsäga vilka patienter med kolorektalcancer som kommer att utveckla levermetastaser baserat på de cellulära, molekylära och metaboliska profilerna i deras leverbiopsier”, säger Dr. Robert Schwartz, docent i medicin vid Weill Cornell Medicine och en av de ledande författarna till studien.
Författare från flera olika institut i USA samt i Sverige och Israel har bidragit till denna studie.
För mer information: Multi-parametrisk atlas av den pre-metastatiska levern för prediktion av metastatiskt utfall vid tidig bukspottkörtelcancer, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-03075-7
