Nya mekanismer bakom tumörvariation i hjärncancer upptäckta

by Albert
Höggradiga meningiom kännetecknas av regionalt distinkt immuninfiltration i intratumören, MAPK-signalering, PI3K-AKT-signalering och cellproliferation. Kredit: Amy B. Heimberger, MD, Ph.D.

Enligt en studie som nyligen publicerades i Nature Genetics har forskare upptäckt nya mekanismer som ligger bakom de många olika egenskaperna inom en och samma tumör, liksom behandlingsresistens, i den vanligaste typen av tumör i centrala nervsystemet.

Studien, som leds av David R. Raleigh, MD, Ph.D., Robert and Ruth Halperin Endowed Chair in Meningioma Research vid University of California San Fransisco, tillsammans med Amy B. Heimberger, MD, Ph.D., Jean Malnati Miller Professor of Brain Tumor Research och vice ordförande för forskning vid institutionen för neurologisk kirurgi, utmanar nuvarande klassificeringskriterier för meningiom och understryker behovet av mer individanpassade behandlingsstrategier baserade på en enskild tumörs egenskaper.

”Så sent som 2021 reviderade Världshälsoorganisationen WHO klassificeringskriterierna för meningiom för att införliva ett blygsamt men kliniskt signifikant antal molekylära egenskaper i hur dessa tumörer klassificeras.

”Men vad vi visade är att även om dessa tumörer för närvarande alla klumpas ihop i samma grad, finns det dramatiskt olika genuttryck, biokemiska och cellulära program som ligger till grund för intratumoral heterogenitet i dessa kliniskt aggressiva tumörer”, säger Raleigh.

Meningiom utgör cirka 40% av alla primära tumörer i centrala nervsystemet. Tumören växer från hjärnhinnorna, vävnadsmembran som omger och skyddar hjärnan och ryggmärgen. Även om meningiom inte är en hjärntumör kan de trycka på hjärnan och omgivande nerver och blodkärl.

I de flesta fall är meningiom godartade och kan tas bort med kirurgi. Vissa meningiom är dock aggressiva. Standardbehandlingen för maligna, höggradiga meningiom är kirurgi följt av ytterligare behandlingar, inklusive strålning, molekylär terapi, kemoterapi eller immunterapi inom ramen för kliniska prövningar.

Trots de senaste framstegen inom behandlingsmetoderna är den genomsnittliga femårsöverlevnaden fortfarande låg, enligt National Cancer Institute, särskilt för tumörer som vanligen betraktas som ”godartade”.

Höggradiga meningiom är heterogena och därför mycket behandlingsresistenta, men de bakomliggande mekanismerna för utvecklingen och heterogeniteten hos dessa aggressiva tumörer är fortfarande dåligt kända.

”Vi vet att intratumoral heterogenitet är en drivkraft bakom resistens mot cancerbehandlingar, och därför antog vi i den här studien att intratumoral heterogenitet på nivån av enskilda celler, rumsliga transkriptom och regionala proteinuttrycksprogram skulle kunna bidra till några av de mer motsträviga kliniska beteenden som vi ser”, säger Raleigh.

I den aktuella studien använde utredarna flera spatiala metoder, inklusive spatial transkriptomik och proteomik, för att analysera 16 patientprover från höggradiga meningiomtumörer för att förstå de genomiska, biokemiska och cellulära drivkrafterna bakom intratumoral heterogenitet. Proverna validerades sedan med en större provstorlek bestående av mer än 500 meningiom.

”En del av denna heterogenitet har varit idén om att en cell är annorlunda än en annan cell, men folk förstår verkligen inte att det nästan finns kvarter och miljöer inom tumören som är distinkt unika och har distinkta underliggande genetiska och molekylära drivkrafter som påverkar denna mikromiljö”, säger Heimberger, som också är medlem av Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center vid Northwestern University.

Med hjälp av dessa metoder upptäckte forskarna dramatiskt olika genomiska, biokemiska och cellulära mekanismer som ligger bakom intratumoral heterogenitet i höggradiga meningiom som annars grupperas tillsammans enligt nuvarande klassificeringskriterier för meningiom.

”Vad det säger oss är att om vi ska utveckla nya sätt att behandla dessa tumörer kan det förmodligen inte vara en metod som passar alla”, säger Raleigh. ”Jag tror att det behövs en molekylär individualisering.”

För att förstå hur den intratumorala heterogeniteten utvecklas använde sig forskarna av ytterligare rumsliga metoder för att studera matchade par av primära och återkommande meningiomtumörer.

De upptäckte att de återkommande tumörerna uppvisade helt andra genomiska, cellulära och biokemiska egenskaper än de primära tumörerna, vilket tyder på att terapeutiska strategier måste prioritera och inriktas på hur tumören utvecklas, enligt författarna.

”Det finns ett verkligt kliniskt behov av att förstå, förutom att ta bort tumörerna med kirurgi, vilka som kommer att svara på strålning? Har du en tillämplig målinriktad terapeutisk strategi? Om så är fallet, vilka och kommer den att täcka cancercellerna i tillräcklig utsträckning, och finns det någon strategi för immunterapi som kan användas?” säger Heimberger.

För att överföra sina resultat till prekliniska modeller använde forskarna epigenetisk redigering och linjespårning i samodlingsmodeller för meningiom hos människa för att identifiera kombinationer av FDA-godkända molekylära terapier som riktar in sig på heterogenitet inom tumören och hämmar tillväxten av meningiom.

Resultaten understryker vikten av att prioritera intratumoral heterogenitet i klassificeringskriterierna för meningiom och understryker behovet av mer exakta prekliniska modeller för kliniska prövningar av höggradigt meningiom, enligt författarna.

”Cancerklassificering, och cancervård i stort, utvecklas och jag tror att det är väldigt viktigt att ta reda på hur vi kan utveckla hur vi klassificerar tumörer för att optimera resultaten för patienterna”, säger Raleigh.

Ytterligare information: Calixto-Hope G. Lucas et al, Spatial genomic, biochemical and cellular mechanisms underlying meningioma heterogeneity and evolution, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01747-1

Related Articles

Leave a Comment