Nya ledtrådar till tidig utveckling av schizofreni

(2023). DOI: 10.1016/j.biopsych.2023.08.017
(2023). DOI: 10.1016/j.biopsych.2023.08.017

Schizofreni är en allvarlig neuropsykiatrisk sjukdom som fortfarande är svår att förstå och behandla. Schizofreni debuterar vanligtvis i tonåren eller i tidig vuxen ålder, men de bakomliggande orsakerna tros vara avvikelser i den neurologiska utvecklingen. Eftersom mänsklig prenatal och postnatal hjärnvävnad är mycket svår att få tag på och därmed studera, har forskarna haft begränsade möjligheter att identifiera tidiga sjukdomsmekanismer, särskilt under den kritiska prenatala perioden.

I ett par studier som publiceras i Biological Psychiatry används nu ny teknik för att studera schizofreni i modeller av tidig mänsklig hjärnutveckling.

I den första studien användes en unik metod med tredimensionella hjärnorganoider, som är kända för att återskapa hjärnans utveckling hos foster. Forskarna, som leds av försteförfattaren Ibrahim A. Akkouh, Ph.D., och seniorförfattaren Srdjan Djurovic, Ph.D., båda vid Oslo universitetssjukhus, samlade in hudceller från 14 patienter med schizofreni och 14 friska kontroller och genererade inducerade pluripotenta stamceller (iPSC), som de sedan manipulerade för att utvecklas till hjärnliknande kortikala sfäroider.

De organoider som odlades från patienter och kontroller skilde sig åt i sitt uttryck av tusentals gener – i linje med slutsatsen att de genetiska influenserna på schizofreni är många och mycket små. Bland generna utmärkte sig dock de som är associerade med neuronala axoner som en grupp.

Dr. Akkouh förklarade: ”Vi identifierade ihållande axonal dysreglering som ett tidigt bidrag till sjukdomsrisken.”

Det är viktigt att forskarna bedömde organoidmognaden vid flera tidpunkter, vilket gjorde det möjligt för dem att fastställa störningarnas ihållande natur under hela utvecklingen.

Dr. Akkouh tillade: ”Våra resultat ger nya och hittills otillgängliga insikter om den molekylära grunden för schizofreni under tidig hjärnutveckling.”

I den andra studien fokuserade forskare under ledning av Roy H. Perlis, Ph.D., vid Harvard Medical School, på ett särskilt genetiskt risklokus. Risklokus 15q11.2 för schizofreni, en särskild kromosomregion som innehåller fyra gener, har en penetrans på över 10%, vilket innebär en fördubblad risk för schizofreni hos personer som bär på ett ovanligt antal kopior av denna genetiska region.

En gen i lokuset, CYFIP1, har förknippats med synaptisk funktion i nervceller och medför ökad risk för neurologiska utvecklingsstörningar, inklusive schizofreni och autism.

CYFIP1 uttrycks i hög grad i mikroglia, hjärnans egna immunceller, men dess funktion där är okänd. Mikroglia är kända för att utföra synaptisk beskärning, där de ”äter” överflödiga synaptiska strukturer, en process som är avgörande för en sund utveckling av hjärnan.

Dr. Perlis och hans kollegor samlade in blodceller från friska frivilliga och isolerade iPSC, som de sedan manipulerade för att differentiera till mikroglia-liknande celler. Forskarna använde sedan CRISPR-teknik för att avlägsna funktionellt CYFIP1 från cellerna.

Dr. Perlis sa om arbetet: ”Våra resultat tyder på att förändringar i mikroglias beteende och funktion på grund av avvikande CYFIP1-funktion, till exempel genom kodnings- eller kopietalsvarianter, kan påverka mikrogliala processer som synaptisk beskärning, homeostatisk övervakning och neuronalt underhåll, vilket är avgörande för korrekt hjärnutveckling och funktion.”

”Detta skulle kunna bidra till CYFIP1-relaterade neurologiska och psykiatriska störningar som delvis beror på dysfunktion i mikroglia. Bland de specifika störningar som är kopplade till variationer i CYFIP1 finns både autism och schizofreni.”

John Krystal, MD, redaktör för Biological Psychiatry, kommenterade: ”Biologin bakom schizofreni är mycket komplex och ändå verkar två teman som representeras av dessa två studier vara mycket viktiga: den ökade elimineringen av glutamaterga synapser under utvecklingen och störningar i signaleringsegenskaperna hos dessa glutamatsynapser. Dessa två störningar kan störa kretsfunktionen på sätt som är avgörande för utvecklingen av symtom och kognitiva nedsättningar i samband med schizofreni.”

Dr. Perlis tillade: ”Mer allmänt belyser våra resultat vikten av att se bortom neuroner för att förstå riskgener. Att hitta riskloci kan vara det första steget för att förstå genernas roll i hjärnsjukdomar, men det är bara ett första steg; att ta reda på den relevanta celltypen och vad dessa gener gör är helt avgörande för att gå från association till – hoppas vi – faktiska behandlingar.”

Ytterligare information: Ibrahim A. Akkouh et al, Longitudinal Transcriptomic Analysis of Human Cortical Spheroids Identifies Axonal Dysregulation in the Prenatal Brain as a Mediator of Genetic Risk for Schizophrenia, Biological Psychiatry (2023). DOI: 10.1016/j.biopsych.2023.08.017

Steven D. Sheridan et al, Loss of Function in the Neurodevelopmental Disease and Schizophrenia-Associated Gene CYFIP1 in Human Microglia-like Cells Supports a Functional Role in Synaptic Engulfment, Biological Psychiatry (2023). DOI: 10.1016/j.biopsych.2023.07.022

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.