Datorsimuleringar hjälper materialforskare och biokemister att studera makromolekylers rörelser, vilket främjar utvecklingen av nya läkemedel och hållbara material. Dessa simuleringar utgör dock en utmaning även för de mest kraftfulla superdatorerna.
En doktorand vid University of Oregon har utvecklat en ny matematisk ekvation som avsevärt förbättrar noggrannheten hos de förenklade datormodeller som används för att studera rörelser och beteenden hos stora molekyler såsom proteiner, nukleinsyror och syntetiska material såsom plaster.
Genombrottet, som publicerades förra månaden i Physical Review Letters, förbättrar forskarnas förmåga att undersöka rörelser hos stora molekyler i komplexa biologiska processer, såsom DNA-replikation. Det kan bidra till att förstå sjukdomar som är kopplade till fel i sådan replikation, vilket potentiellt kan leda till nya diagnostiska och terapeutiska strategier.
”Vi vill förstå hur molekyler rör sig, vrider sig och fungerar”, säger Jesse Hall, doktorand i fysik som arbetat med professorn i teoretisk fysikalisk kemi Marina Guenza för att utveckla den nya modellen. ”Med denna nya ekvation kan vi simulera större proteinkomplex och få en djupare inblick i hur dessa molekylära maskiner fungerar i kroppen.”
Halls forskning har gjort framsteg inom ett problem som datavetare har arbetat med i mer än 50 år: hur man exakt beräknar friktionen som biomolekyler upplever i sin kaotiska, viskösa miljö.
Biomolekyler – molekyler som produceras av en levande organism, till exempel proteiner – omges av tusentals vattenmolekyler, tillsammans med andra proteiner, nukleinsyror och andra typer av molekyler. I denna miljö är de i ständig rörelse; de veckas, vecklas ut och binds till nukleinsyror och andra proteiner.
”De vrids och vrider sig där inne, och mekaniken i vad de gör är mycket viktig för att förstå hur DNA-replikation fungerar eller för att utveckla läkemedel som riktar sig mot en viss mekanism”, säger Hall.
I stället för att syntetisera fysiska prover för att studera använder forskarna datormodeller som ett virtuellt laboratorium. Det gör att de kan ändra de molekyler de analyserar genom att modifiera deras kod så att de sedan kan studera effekterna av förändringen.
”När man har en bra, grovkornig modell kan man simulera stora system”, säger Guenza, som är medförfattare till studien. ”Man kan till exempel se hur molekyler rör sig tillsammans, omorganiserar sig, kombineras och fungerar som en maskin. Man kan ändra en aminosyra och se hur mutationen påverkar molekylernas biologiska funktion.”
Eftersom biomolekylära system är så stora och komplexa förlitar sig forskarna på grovkorniga matematiska modeller som simulerar molekylära rörelser utan att behöva avbilda varje enskild atom. Det hjälper till att hålla nere datorkostnaderna och samtidigt snabba upp beräkningarna.
Men forskarna har i årtionden kämpat med att exakt beräkna värdet av friktion, som är en del av de data som används vid grovkorniga simuleringar, säger Guenza.
När molekyler rör sig genom vätska skapar den resulterande friktionen en dragkraft som påverkar både deras interna fluktuationer och deras externa rörelser.
”För att beskriva hur ett protein rör sig måste man balansera olika krafter: de viskösa krafterna, de slumpmässiga krafterna från kollisioner med omgivande molekyler och de interna krafterna som håller molekylen samman”, säger Guenza.
Andra forskare har tagit fram matematiska lösningar utifrån en formel som kallas ”Einstein-relationen”, som fastställer sambandet mellan en partikels diffusion, eller hur snabbt den sprider sig, och dess rörlighet, eller hur lätt den kan flyttas. Men dessa lösningar har sina begränsningar.
”Det finns mycket bra arbete som beskriver en aspekt av ett proteins rörelse, men vi behöver mer kompletta modeller som kan beskriva flera aspekter av ett proteins rörelse samtidigt”, säger Hall. ”Vi har i princip kommit fram till en mycket mer allmän form av Einsteins relation, som erbjuder mycket större valfrihet och frihet. Det gör att vi kan anpassa våra beräkningar flexibelt till ett specifikt system och få mer tillförlitliga resultat.”
Halls ekvation är den första som samtidigt beskriver friktionen för både en molekyls interna fluktuationer och dess externa diffusion genom vätskan, säger Guenza.
”Det är en briljant lösning”, säger hon. ”Jesses arbete ger ett mycket exakt verktyg som kan användas på både enkla och komplexa molekylära system, vilket gör simuleringar av dessa stora system både snabbare och mer exakta.”
I många år har Guenza-gruppen fokuserat på att utveckla exakta teoretiska verktyg som påskyndar molekylsimuleringar, verktyg som är nödvändiga för att designa nya polymerbaserade material och för att studera hur proteiner interagerar med DNA under replikering. Fel i DNA-replikering spelar en roll i utvecklingen av cancer och kan leda till en rad genetiska sjukdomar.
”Vi insåg att vi behövde utveckla fler verktyg för att få riktigt noggranna och precisa matematiska modeller”, säger Hall.
Även om hans forskning främst är teoretisk, ’arbetar vi mot att ta fram mer praktiska verktyg som vi kan använda senare’, säger Hall. ”Förhoppningsvis är detta ett verktyg som andra kan använda för att arbeta med projekt som jag aldrig ens skulle ha kommit på.”
Mer information: J. M. Hall et al, Generalized Einstein Relation for Markovian Friction Coefficients from Molecular Trajectories, Physical Review Letters (2025). DOI: 10.1103/PhysRevLett.134.147101
