Ett i stort sett förbisedd utrymme mellan cellerna i kvinnors hjärnor kan vara nyckeln till att förstå minnesförlust kopplad till minskade östrogennivåer efter klimakteriet, visar en ny preklinisk studie från Northwestern Medicine.
Nästan två tredjedelar av amerikanerna med Alzheimers sjukdom (AD) är kvinnor, men orsakerna till att kvinnor är mer utsatta är fortfarande inte helt klarlagda. Forskare har länge haft teorier om att minskningen av östrogen efter klimakteriet kan försvaga hjärnans naturliga skydd mot minnesförlust och nervcellsdöd.
I den nya studien undersökte forskarna unga och gamla han- och honmöss, med eller utan förlust av östrogen i hjärnan, vilket gjorde det möjligt för dem att identifiera effekter som är specifikt relevanta för äldre kvinnor. De fann att östrogenförlust, åldrande och kvinnligt kön är nära kopplade till problem i en viktig men ofta ignorerad aspekt av hjärnbiologin som kallas extracellulär matris (ECM), som finns i stora mängder i hippocampus.
”Denna studie visar att kvinnor – men inte män – kan vara särskilt känsliga för förlust av östrogen i hjärnan vid hög ålder, vilket potentiellt kan bidra till en ökad risk för Alzheimers sjukdom”, säger korresponderande författare Dr Hong Zhao, forskningsprofessor i obstetrik och gynekologi vid avdelningen för reproduktionsvetenskap vid Northwestern University Feinberg School of Medicine.
Studien är publicerad i tidskriften Aging Cell.
Resultaten ger ny insikt i hur östrogenförlust kan påverka den åldrande kvinnliga hjärnan och kan bidra till att förklara varför kvinnor löper högre risk för Alzheimers sjukdom.
”Vi har presenterat några av de mest övertygande bevisen för att östrogen är så viktigt för minnesfunktionen och andra humörfunktioner i den kvinnliga hjärnan”, säger seniorförfattaren Dr Serdar Bulun, ordförande för avdelningen för obstetrik och gynekologi vid Feinberg och läkare vid Northwestern Medicine.
”Detta bör motivera kliniker att bli mer medvetna om östrogens väsentliga roll för kvinnors hjärnor, för när minnet väl är borta, är det borta.”
En titt i utrymmet mellan cellerna
Precis som murbruk mellan tegelstenar är ECM ett nätverk av molekyler som fyller utrymmet mellan hjärncellerna. Det är viktigt för minnet, hjärnans utveckling och hjärnhälsa, och utgör nästan 20 % av hjärnans volym. ECM fungerar som ett stödjande stativ mellan cellerna som hjälper hjärncellerna att kommunicera och fungera korrekt.
Forskare har traditionellt fokuserat på att studera hjärnceller som neuroner och gliaceller och har ägnat mycket mindre uppmärksamhet åt utrymmet mellan cellerna. Detta är den första studien som undersöker östrogenförlust i ECM.
”Våra resultat kommer förhoppningsvis att motivera framtida studier för att bättre förstå hur denna matris förändras hos kvinnor efter menopausen, och hur den potentiellt kan öka mottagligheten för Alzheimers sjukdom”, sade Zhao.
Ny behandlingsmetod med fokus på ECM?
Nuvarande anti-amyloidbehandlingar för AD, såsom lecanemab och donanemab, kan avlägsna den onormala ansamlingen av amyloidprotein i hjärnan, vilket är ett av de huvudsakliga tecknen på sjukdomen. Men det är fortfarande oklart i vilken utsträckning dessa behandlingar verkligen hjälper till att bromsa minnesförlusten eller förbättra den dagliga funktionen. Vissa studier visar på små fördelar, medan andra visar på få meningsfulla förbättringar.
Dessa fynd tyder på en möjlig ny behandlingsstrategi inriktad på att återställa hjärnans stödjande miljö – ECM – för att hjälpa till att skydda minnet och bekämpa denna förödande sjukdom.
Östrogenproduktion före och efter klimakteriet
Före klimakteriet är äggstockarna den huvudsakliga källan till östrogen hos kvinnor. Efter klimakteriet sjunker östrogennivåerna kraftigt, och endast små mängder produceras i andra delar av kroppen, inklusive hjärnan, fettvävnad, ben, muskler, blodkärl och bröstvävnad. Hos möss syntetiseras östrogen lokalt i hjärnan och gonadalt fett hos hanar, medan det hos honor främst produceras i hjärnan.
Forskning har visat att kvinnor med AD kan ha ännu lägre östrogennivåer i hjärnan jämfört med kvinnor utan AD. Denna studie stöder detta ytterligare.
Hur spelar hormonbehandling in?
Hormonbehandling (HRT), som återställer östrogennivåerna, har studerats som ett möjligt sätt att skydda kvinnor mot AD. Kliniska studier har dock gett blandade resultat.
Vissa studier fann att HRT förbättrade minnet och den kognitiva funktionen, medan andra visade liten nytta eller till och med skadliga effekter, sade Zhao. Dessa skillnader kan bero på vilken typ av hormonbehandling som används, åldern när behandlingen påbörjas och skillnader i studiens utformning.
”Mer forskning behövs för att förstå hur östrogen påverkar kvinnans hjärna och varför östrogenförlust ökar risken för AD hos kvinnor”, säger Zhao. ”Att förstå dessa mekanismer kan hjälpa forskare att utveckla säkrare och effektivare HRT-strategier för att förebygga eller bromsa utvecklingen av AD hos kvinnor.”
Hur studien genomfördes
Forskarna använde genetiskt modifierade musmodeller som saknade aromatas – ett viktigt enzym som behövs för att producera östrogen – antingen i hela kroppen eller endast i hjärnan.
De undersökte hur förlusten av östrogen påverkade minne, beteende och social funktion hos unga och äldre han- och honmöss. De analyserade också förändringar i genuttryck över hela genomet i hippocampus, en hjärnregion som är avgörande för inlärning och minne, hos möss med hjärnspecifik östrogenförlust i unga och äldre åldrar hos båda könen.
Publikationsuppgifter
Förlust av hjärnproducerat östrogen är förknippat med köns- och åldersberoende förändringar i minne, affektivt beteende och genuttryck i hippocampus extracellulära matris, Aging Cell (2026).
