Forskare vid Weill Cornell Medicine har använt maskininlärning för att definiera tre undertyper av Parkinsons sjukdom baserat på hur snabbt sjukdomen fortskrider. Förutom att dessa subtyper har potential att bli ett viktigt diagnostiskt och prognostiskt verktyg, kännetecknas de av distinkta drivgener. Om dessa markörer valideras kan de också ge förslag på hur subtyperna kan angripas med nya och befintliga läkemedel.
Forskningen publicerades den 9 juli i npj Digital Medicine.
”Parkinsons sjukdom är mycket heterogen, vilket innebär att personer med samma sjukdom kan ha mycket olika symtom”, säger Dr. Fei Wang, professor i folkhälsovetenskap och grundare av Institute of AI for Digital Health (AIDH) vid institutionen för folkhälsovetenskap vid Weill Cornell Medicine. ”Detta indikerar att det sannolikt inte kommer att finnas en metod som passar alla för att behandla det. Vi kan behöva överväga skräddarsydda behandlingsstrategier baserade på en patients sjukdomssubtyp.”
Forskarna definierade subtyperna baserat på deras distinkta mönster för sjukdomsutveckling. De kallade dem subtypen Inching Pace (PD-I, cirka 36% av patienterna) för sjukdomar med mild svårighetsgrad vid baslinjen och mild progressionshastighet; subtypen Moderate Pace (PD-M, cirka 51% av patienterna) för fall med mild svårighetsgrad vid baslinjen men med måttlig progressionshastighet; och subtypen Rapid Pace (PD-R) för fall med den snabbaste symtomprogressionshastigheten.
De kunde identifiera subtyperna genom att använda deep learning-baserade metoder för att analysera avidentifierade kliniska journaler från två stora databaser. De utforskade också den molekylära mekanism som är förknippad med varje subtyp genom analys av patienternas genetiska och transkriptomiska profiler med nätverksbaserade metoder. Till exempel hade PD-R-subtypen aktivering av specifika vägar, såsom de som är relaterade till neuroinflammation, oxidativ stress och metabolism. Teamet fann också distinkta biomarkörer för hjärnavbildning och cerebrospinalvätska för de tre subtyperna.
Dr. Wangs laboratorium har studerat Parkinsons sjukdom sedan 2016, då gruppen deltog i datautmaningen Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI); teamet vann utmaningen på temat att härleda subtyper, och har sedan dess fortsatt detta arbete. De använde de data som samlats in från PPMI-kohorten som den primära kohorten för utveckling av subtyper i sin forskning och validerade den med National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) Parkinson’s Disease Biomarkers Program (PDBP)-kohorten.
Forskarna använde sina resultat för att identifiera möjliga läkemedelskandidater som skulle kunna anpassas för att rikta in sig på de specifika molekylära förändringar som ses i de olika subtyperna. De använde sedan två storskaliga, verkliga databaser med patientjournaler för att bekräfta att dessa läkemedel skulle kunna bidra till att förbättra utvecklingen av Parkinsons sjukdom.
Dessa databaser, INSIGHT Clinical Research Network, baserat i New York, och OneFlorida+ Clinical Research Consortium, är båda en del av det nationella patientcentrerade kliniska forskningsnätverket (PCORnet). INSIGHT leds av Dr Rainu Kaushal, senior associate dean för klinisk forskning vid Weill Cornell Medicine och ordförande för Department of Population Health Sciences vid Weill Cornell Medicine och NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
”Genom att undersöka dessa databaser fann vi att personer som tog diabetesläkemedlet metformin verkade ha förbättrade sjukdomssymtom – särskilt symtom relaterade till kognition och fall – jämfört med dem som inte tog metformin”, säger försteförfattaren Dr. Chang Su, biträdande professor i folkhälsovetenskap och även medlem av AIDH vid Weill Cornell Medicine. Detta gällde särskilt dem med subtypen PD-R, som löper störst risk att drabbas av kognitiva störningar tidigt i förloppet av Parkinsons sjukdom.
”Vi hoppas att vår forskning ska få andra forskare att tänka på att använda olika datakällor när de genomför studier som vår”, säger Dr. Wang. ”Vi tror också att forskare inom translationell bioinformatik kommer att kunna validera våra resultat ytterligare, både beräkningsmässigt och experimentellt.”
Ett antal medarbetare bidrog till detta arbete, inklusive forskare vid Cleveland Clinic, Temple University, University of Florida, University of California at Irvine och University of Texas at Arlington, samt doktorander från datavetenskapsprogrammet vid Cornell Tech och programmet för beräkningsbiologi vid Cornell Universitys campus i Ithaca.
För mer information: Chang Su et al, Identification of Parkinson’s disease PACE subtypes and repurposing treatments through integrative analyses of multimodal data, npj Digital Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41746-024-01175-9
