Forskare vid Harvard University och Chinese University of Hong Kong har utvecklat en teknik som ökar lösligheten hos läkemedelsmolekyler med upp till tre storleksordningar. Detta skulle kunna innebära ett genombrott inom läkemedelsformulering och läkemedelstillförsel.
Över 60% av alla läkemedelskandidater har dålig vattenlöslighet, vilket begränsar deras biotillgänglighet och terapeutiska effekt. Konventionella tekniker som partikelstorleksreduktion, fast dispersion, lipidbaserade system och mesoporös inneslutning har ofta läkemedelsspecifika begränsningar, kan vara kostsamma att implementera och är benägna att drabbas av stabilitetsproblem.
Den nyutvecklade metoden löser dessa problem genom att utnyttja den konkurrensutsatta adsorptionsmekanismen för läkemedelsmolekyler och vatten på konstruerade kiselytor. Den undviker kemisk modifiering av läkemedelsmolekyler eller användning av ytterligare solubiliseringsmedel för att uppnå löslighet, vilket potentiellt kan ersätta flera olika tekniker för läkemedelstillförsel.
I studien ”Enhancing drug solubility through competitive adsorption on silica nanosurfaces with ultrahigh silanol densities”, publicerad i Proceedings of the National Academy of Sciences, beskriver forskarna nanoytor som adsorberar läkemedelsmolekyler under torra förhållanden och släpper dem snabbt när de kommer i kontakt med vatten.
Som råmaterial användes nanopartiklar av kiseldioxid på mellan 7 och 22 nm. Dessa nanopartiklar, som kännetecknas av konvexa ytor med hög kurvatur, agglomererades genom kontrollerad avdunstning och bildade en porös mall som kan adsorbera läkemedelsmolekyler. Konkurrerande adsorption mellan vatten och läkemedelsmolekyler på dessa konstruerade ytor ökar upplösningen av läkemedel med två till tre storleksordningar.
U.S. Food and Drug Administration klassificerar kiseldioxid som allmänt erkänt som säkert (Generally Recognized as Safe). Konventionella kiseldioxidytor har en silanoldensitet på 4 till 6 OH/nm², vilket är otillräckligt för starka interaktioner med läkemedelsmolekyler eller vatten.
Forskarna ökade denna densitet upp till 20 OH/nm², vilket skapade en yta med ultrahög affinitet. Denna förbättring gjorde det möjligt för ytan att adsorbera läkemedelsmolekyler i vattenfritt tillstånd och, vid exponering för vatten, genomgå en konkurrenskraftig adsorptionsprocess där vattenmolekyler ersätter läkemedelsmolekyler, vilket underlättar snabb desorption och upplösning.
Ibuprofen användes som modelläkemedel för in vitro- och in vivo-testning. Upplösningsstudier visade att 90% av läkemedlet frigjordes inom en timme, jämfört med mindre än 20% från kristallint ibuprofen under sex timmar.
In vivo-tester med möss visade nästan dubbelt så hög maximal plasmakoncentration och 1,5 gånger högre läkemedelsexponering jämfört med en kommersiellt tillgänglig produkt.
Teamet testade också formuleringsmetoden på 15 svårlösliga aktiva farmaceutiska ingredienser, inklusive ketoprofen, docetaxel och fenofibrat. För alla testade läkemedel förbättrades lösligheten med 10 till 2 000 gånger jämfört med kristallina former.
Stabilitetstestning under två år visade ingen signifikant försämring av lösligheten.
Beräkningsanalys med hjälp av täthetsfunktionalteori bekräftade de experimentella observationerna och visade att vattenmolekyler med fördel förskjuter adsorberade läkemedel på grund av högre bindningsaffinitet på tätt befolkade silanolytor.
Forskarna tror att de har hittat en lösning på löslighetsproblemet vid läkemedelstillförsel som kan tillämpas på ett brett spektrum av läkemedel samtidigt som den är kostnadseffektiv och skalbar för massproduktion. Om studieresultaten omsätts i verkliga resultat i kliniska studier kan det få betydande effekter på läkemedelsutveckling, tillverkningskostnader, erforderliga doseringsmängder och läkemedelstillgänglighet.
För mer information: Zhuo Xu et al, Enhancing drug solubility through competitive adsorption on silica nanosurfaces with ultrahigh silanol densities, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2423426122
