Perifera afferenta nervceller – nerver som skickar signaler från alla delar av kroppen till centrala nervsystemet (hjärnan och ryggmärgen) – är kända för att infiltrera och växa i maligna bentumörer som kallas osteosarkom, ofta åtföljda av svår smärta.
I en studie publicerad i Proceedings of the National Academy of Sciences rapporterar ett multicenterforskningsteam under ledning av Johns Hopkins Medicine att två smärtstillande läkemedel, bupivakain och rimegepant, som används för att hämma bildandet och funktionen av dessa nervceller, inte bara lindrar tumörrelaterad smärta hos laboratoriemöss, utan också bromsar den okontrollerade tillväxten av cancern.
”Våra resultat tyder på att dessa två läkemedel – som redan godkänts av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten [FDA] för lindring av nervsmärta [bupivakain] och migrän [rimegepant] – en dag kan komma att användas som antitumörbehandlingar”, säger studiens huvudförfattare Sowmya Ramesh, Ph.D., postdoktorand i patologi vid Johns Hopkins University School of Medicine.
”Det beror på att vår studie visar att dessa läkemedel påverkar tre proteiner: kalcitoningenrelaterat peptid [CGRP], tryptomyosinreceptorkinas-A [TrkA] och nervtillväxtfaktor [NGF], vilket hämmar deras signalering mellan nervceller och tumörer och hindrar dem från att stimulera innervering [nervförsörjning] och angiogenes [blodkärlsbildning] i osteosarkom.
Senare i vår studie såg vi att användningen av dessa två läkemedel på möss med osteosarkom-liknande tumörer inte bara hämmar nerv- och blodkärlsbildning i tumörerna, utan också hindrar cancerens tillväxt och spridning”, säger hon. ”Förhoppningen är att denna upptäckt en dag kan leda till en behandling för osteosarkom hos människor.”
Ironiskt nog är begränsningen av effekterna av TrkA- och NGF-signalering det motsatta målet för tidigare forskning om de tre proteinerna som utförts av James Laboratory vid Johns Hopkins Medicine, den grupp som leder den aktuella studien.
”I vårt tidigare arbete visade vi på möss att NGF-TrkA-signalering från perifera nervceller, som ökar spridningen av sensoriska nerver och blodkärl i ben, är av avgörande betydelse för läkning av frakturer, så målet där var att öka mängden av dessa proteiner”, säger laboratorieledaren och seniorförfattaren Aaron James, M.D., Ph.D., professor i patologi vid Johns Hopkins University School of Medicine.
”Nu vill vi istället begränsa denna perifera nervsignalering för att förhindra innervering och angiogenes i osteosarkom, och i sin tur minska eller stoppa tumörens tillväxt och spridning.”
Det första steget i PNAS-studien var att definiera hur sensoriska neuroner hjälper till att reglera tillväxten och spridningen av osteosarkom. För att göra detta använde forskarna möss med osteosarkomliknande tumörer som var genetiskt modifierade för att hämma TrkA-signaleringsaktiviteten.
”Vi fann att mössen med hämmad NGF-TrkA-signalering hade markant mindre nervtillväxt”, förklarar Ramesh. ”Dessutom visade ett stort antal av de TrkA-hämmade mössen långsammare tumörtillväxt och spridning samt förlängd överlevnad.”
Enligt studiens medförfattare Qizhi Qin, Ph.D., postdoktorand vid James Laboratory, fann forskarna också att hämning av TrkA-aktiviteten ledde till en minskning av tumörassocierade makrofager.
”Dessa vita blodkroppar, som ofta förekommer i osteosarkom, kan främja tumörtillväxt, angiogenes och cancermetastasering [spridning till andra delar av kroppen] genom att undertrycka immunsystemets förmåga att bekämpa tumörer och framkalla resistens mot kemoterapeutiska läkemedel”, förklarar hon.
Forskarna undersökte därefter vävnader från humana osteosarkom och fann att de alla visade effekterna av NGF-TrkA-bindning, nämligen den förväntade ökade nerv- och blodkärlstillväxten.
”Detta tyder på att det som observerades i musens tumörer – NGF-TrkA-signalering som resulterade i ökad innervering och angiogenes – även leder till tumörtillväxt och spridning samt sarkominducerad nervsmärta”, säger James.
Prover av dorsala rotganglionneuroner (DRG) – nerver längs ryggmärgen som är avgörande för överföringen av signaler från perifera nerver till centrala nervsystemet – från personer med och utan tumörer studerades också. Vid en ny analys fann forskarna både CGRP-aktivitet och inflammation i DRG-neuroner som tagits från patienter som rapporterade tumörrelaterad smärta.
Efter att ha fastställt att tillväxt och spridning av osteosarkom hos människor, samt osteosarkomrelaterad smärta, båda är kopplade till CGRP-inducerad NGF-TrkA-signalaktivitet, undrade forskarna om blockering av CGRP skulle kunna avhjälpa båda problemen.
” Vi fann i vår osteosarkommodell på möss att båda FDA-godkända läkemedlen, bupivakain och rimegepant, minskade mängden tumörrelaterad innervering och angiogenes, säger Ramesh.
Nu när de har visat att perifera sensoriska nerver är associerade med osteosarkoms tillväxt och spridning, säger forskarna att de nästa steg kommer att försöka ytterligare definiera mekanismen genom vilken neuroner reagerar på tumören och hur neuroner beter sig enligt dessa reaktioner.
Mer information: Sowmya Ramesh et al, Single-cell sequencing uncovers sensory neuron–mediated CGRP signaling as a driver of sarcoma progression, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2500161122
