Människor har cirka 400 luktreceptorer (OR), men forskare har haft svårt att hitta ligander som matchar de flesta av dessa OR i laboratoriemiljöer, vilket har lett till en oklar förståelse för hur vissa dofter känns igen i våra hjärnor. Hittills har endast 71 interaktioner mellan humana receptorer och ligander identifierats i studier, ofta med låg känslighet i analyserna. Forskare har kämpat med dålig in vitro-expression av OR i laboratoriemiljö, vilket har begränsat identifieringen av receptor-luktämnespar.
År 2004 verkade området luktvetenskap göra vissa framsteg i form av en Nobelprisbelönad hypotes kallad ”kombinatorisk modell”, som föreslog att flera OR bidrar till uppfattningen av ett enda luktämne. En ny studie, publicerad nyligen i Current Biology, ger dock en något annorlunda bild.
För sin studie justerade en grupp schweiziska forskare C-terminala domäner av OR, vilket resulterade i en dramatiskt ökad OR-celytuttryck och känslighet under laboratorieförhållanden. Detta gjorde det möjligt för gruppen att testa vilka OR som reagerar på olika dofter, såsom ambra, ros, vanilj och korkad vin. Med hjälp av denna metod kunde de ”avföräldra” flera OR, eller hitta matchande ligander för dem, vilket resulterade i en ny OR-identifiering för dofter.
Intressant nog ökade metoden känsligheten avsevärt. De tidigare 71 interaktionerna mellan humana receptorer och ligander hade en känslighet som var långt lägre än den i de nya uppgifterna.
”I en nyligen genomförd granskning av alla publicerade uppgifter om aktivering av humana OR rapporterades en median EC50 på 10−4 M. För alla OR som undersöktes i denna studie är medianvärdet 1,6 × 10−6 M, vilket bekräftar den ungefär 100-faldiga förbättringen av känsligheten i analysen för de-orphanized OR”, förklarar studiens författare.
Även om vissa luktämnen fortfarande kan kräva flera OR för att uppfattas, indikerade resultaten här också att enskilda OR kan dominera uppfattningen av vissa karakteristiska luktämnen. Denna specificitet med vilken vissa av OR identifierades var särskilt intressant, vilket antyder att kombinationsmodellen åtminstone inte är universell.
Studieförfattarna skriver: ”Det är anmärkningsvärt att vi identifierade mycket specifika OR, som verkar vara ansvariga för specifika luktdeskriptorer eller perceptioner kopplade till komplexa grupper av luktämnen. OR2M2, OR2A25 och OR10G3 binder således var och en till kemiskt divergerande strukturer, men delar samma luktbeskrivning ”grapefrukt”, ”rosig” eller ”vanilj”, och de kompletterar exemplet med OR5A2, en enda OR som detekterar olika strukturer med den gemensamma beskrivningen ”mysk”.
I vissa fall fann de att doftämnen, som Arborone, kunde detekteras tillräckligt med en OR, trots att tidigare studier indikerade att det skulle binda till minst 10.
De säger: ”Våra data för (±)-Arborone visar preferentiell bindning till OR7A17, och den höga potensen och korrelationen mellan in vivo-känslighet och OR7A17-aktivering av träiga doftämnen i allmänhet stämmer överens med en modell där OR7A17-aktivering är tillräcklig för en träig perception.
”På samma sätt visar data för de andra 21 OR som nu har karakteriserats i detalj att människans luktsinne, åtminstone för karakteristiska doftämnen med en tydlig perception, är mycket mer farmakologiskt, dvs. med en specifik ligand som binder till en viktig mål-OR, som i sig känner igen ligandens begränsade struktur och därmed utlöser känslan av en specifik doftriktning.”
Gruppen noterar dock att metoden behöver optimeras ytterligare, eftersom den kan möjliggöra uttryck av fler OR och in vitro-känsligheten kanske fortfarande inte helt motsvarar människans luktsinne in vivo. En bättre förståelse av OR-ligand-parningen kan så småningom leda till förbättringar av tekniker som rör till exempel detektering av matförstöring eller miljöföroreningar.
Mer information: Roger Emter et al, Decoding human olfaction by high heterologous expression of odorant receptors detecting signature odorants, Current Biology (2025). DOI: 10.1016/j.cub.2025.09.041
