Vårt immunsystem är utformat för att skydda oss genom att känna igen och attackera infekterade eller onormala celler. Cancerceller lyckas dock ofta ”lura” immunsystemet genom att låtsas vara friska celler och därmed inaktivera immuncellernas attackmekanismer.
Nyligen har denna begränsning övervunnits genom en banbrytande behandling som hjälper immunsystemet att bekämpa cancer mer effektivt. Behandlingen går ut på att man extraherar patientens egna T-celler – immunsystemets vaktposter – och omprogrammerar dem i laboratoriet så att de bättre kan känna igen och förstöra cancerceller.
Under denna process aktiveras T-cellerna (på samma sätt som i kroppen vid exempelvis en infektion) och genetiskt modifieras så att de producerar speciella receptorer på ytan, så kallade chimära antigenreceptorer (CAR), som känner igen och riktar in sig på specifika typer av cancerceller.
Efter att antalet har ökat återförs dessa omprogrammerade celler – som nu kallas CAR-T-celler – till patienten, där de fungerar som precisionsstyrda missiler som söker upp och förstör cancerceller som det naturliga immunsystemet kan missa.
CAR-T-cellterapi anses vara en revolution inom cancerbehandling och erbjuder flera fördelar jämfört med traditionell kemoterapi. Den ger precis inriktning på specifika cancerformer, använder patientens egna immunceller för personlig behandling och har visat sig vara mycket framgångsrik vid behandling av blodcancer som leukemi och lymfom, som ofta är resistenta mot konventionella behandlingar. Trots sin lovande framtid står CAR-T-cellimmunterapi fortfarande inför utmaningar som begränsar dess breda kliniska användning.
Ett viktigt problem är att T-celler ofta blir utmattade under omprogrammeringen i laboratoriet, vilket leder till kortvariga effekter när de återförs till patienten. För att lösa detta har forskare vid Ben-Gurion University of the Negev, under ledning av professor Mark Schvartzman (Institutionen för materialteknik) och professor Angel Porgador (Institutionen för immunologi), studerat varför T-celler förblir aktiva i kroppen under naturliga immunreaktioner men snabbt förlorar sin funktion när de aktiveras artificiellt i laboratoriet.
De ställde upp hypotesen att en viktig skillnad låg i den fysiska naturen hos den aktiverande miljön: i laboratoriet stimuleras T-celler vanligtvis med hjälp av styva plastkulor belagda med aktiverande molekyler, medan T-celler i kroppen stimuleras av antigenbärande, onormala eller infekterade celler, som vanligtvis är mjuka och elastiska, med komplexa ytor täckta av nanometriska utskott som liknar små armar.
Forskarna ställde sig frågan: Kan T-celler känna av de mekaniska och strukturella egenskaperna hos de ytor de möter, och kan denna avkänning påverka styrkan och livslängden hos deras aktivering?
För att undersöka detta konstruerade de artificiella ytor täckta med nanostrukturer som efterliknar de på naturliga aktiverande celler. De fann att mänskliga T-celler, tagna från blodprover och aktiverade på dessa artificiella ytor, uppvisade en betydligt starkare och längre aktivering – som om de befann sig i sin naturliga miljö. Dessutom fann de att aktiveringsstyrkan kunde finjusteras genom att justera nanostrukturernas geometri och styvhet, vilket de publicerade i flera artiklar under de senaste åren.
Uppmuntrade av dessa fynd satte professor Schvartzman och professor Porgador upp nästa ambitiösa mål: att utforma artificiella nanostrukturerade ytor som är specifikt optimerade för att generera potenta CAR-T-celler med långvarig immunoterapeutisk aktivitet.
För detta ändamål skapade de ett bibliotek med ytor med systematiskt varierande nanogeometrier och elasticiteter och utvärderade deras inverkan på ett antal framgångskriterier i T-cellsrespons, inklusive aktivering, utmattning, proliferation och CAR-omprogrammering.
Uppskalning av vår plattform för att producera kliniska mängder av konstruerade T-celler. Källa: Advanced Materials (2025). DOI: 10.1002/adma.202412482
”Plötsligt”, säger professor Porgador, ”fann vi oss överväldigade av data från olika ytdesigner, framgångskriterier, utöver det faktum att T-celler från flera donatorer användes, var och en med personspecifika responser. Det kändes som en flerrundig tävling, där vi var tvungna att identifiera den bästa prestationen totalt sett.”
För att hitta den vinnande designen samarbetade de med sin kollega Dr. Ofir Cohen, en bioinformatiker som använde avancerad datoranalys för att identifiera den mest lovande ytan baserat på aggregerade prestandamätvärden.
Den utvalda ”mästarytan” med nanostruktur levererade fler överraskningar. CAR-T-celler som genererades med den uttryckte höga nivåer av gener associerade med långvarig anti-canceraktivitet, särskilt de som är kopplade till en subpopulation känd som ”centrala minnes-T-celler”, som är nyckeln till effektiv immunterapi.
CAR-T-celler som framställdes med hjälp av denna yta innehöll faktiskt betydligt fler av dessa centrala minnesceller än de som framställdes med konventionella plastkulor. Forskarna bekräftade sedan sina resultat experimentellt i laboratoriet och i musmodeller.
Deras resultat publicerades nyligen i tidskriften Advanced Materials.
Parallellt med den pågående optimeringen av metoderna för framställning av CAR-T-celler fokuserar forskarna nu på att skala upp sin teknik och övergå från forskningslaboratoriet till klinisk tillämpning.
”För att producera dessa aktiverande nanostrukturer”, förklarar professor Schvartzman, ”använde vi initialt nanofabrikationstekniker som anpassats från mikrochip-produktionsteknik. Den ständiga efterfrågan på allt mindre elektroniska komponenter i mikrochips har drivit denna teknik till en punkt där strukturer av praktiskt taget vilken storlek som helst – till och med ner på molekylnivå – kan tillverkas.
Dessutom möjliggör det breda utbudet av kompatibla material inte bara tillverkning av miniatyriserade strukturer av kisel, som används i mikrochips, utan också av bioaktiva material som är lämpliga för integration med levande system. Sådana metoder är dock dyra och opraktiska för massproduktion av biomedicinska produkter.”
Därför har teamet utvecklat kostnadseffektiva nanotekniska metoder som är lämpliga för skalbar tillverkning av klinisk kvalitet och har redan producerat de första prototyperna av aktiverande ytor som kan generera CAR-T-celler i tillräcklig mängd för cancerbehandling av en vuxen människa.
För att validera sin teknik samarbetar forskarteamet nu med ADVA Bio, ett israeliskt företag som tillverkar bioreaktorer för automatiserad produktion av CAR-T-celler. I pilotstudier har teamet redan tillverkat stora nanostrukturerade aktiverande ytor som är tillräckliga för att producera kliniska mängder av CAR-T-celler, som nu testas i ADVA:s bioreaktorer.
Forskningen leddes av doktoranden Abed Al Kader Yassin och postdoktoranden Dr Carlos Urena Martinas samt medlemmar av flera forskargrupper från BGU och University of Pennsylvania.
Mer information: Abed Al‐Kader Yassin et al, Mechanostimulatory Platform for Improved CAR T Cell Immunotherapy, Advanced Materials (2025). DOI: 10.1002/adma.202412482
