Glioblastom är en aggressiv hjärncancer som inte kan botas. En nyligen genomförd kartläggning av patienter med glioblastom visade att kemoterapi på morgonen var förknippat med en ökning av medianöverlevnaden med tre till sex månader.
Nu visar en studie från Washington University i St Louis att glioblastomceller har inbyggda dygnsrytmer som skapar bättre tider på dygnet för behandling.
Biologer och kliniker registrerade dagliga rytmer i uttrycket av ”klockgener” från en mängd olika odlade glioblastomcellinjer och isolat från människa och mus. Dessa rytmer överensstämde med den dagliga aktiviteten hos ett DNA-reparationsenzym som kallas MGMT.
Forskarna genomförde sedan tester och fann att tumörcellerna var mer benägna att dö när kemoterapi administrerades vid den tidpunkt på dagen – morgonen – då tumörcellerna hade minst MGMT-aktivitet.
Forskarna upprepade sina försök på möss med glioblastom och fann att administrering av kemoterapi på morgonen minskade tumörstorleken och ökade kroppsvikten jämfört med läkemedelstillförsel på kvällen.
Studien publicerades i Journal of Neuro-Oncology.
”Det kan finnas en möjlighet att bättre behandla denna sjukdom med ett läkemedel vid de tider på dygnet då cellerna är mer mottagliga”, säger Maria F. Gonzalez-Aponte, doktorand i biologi vid Arts & Sciences vid Washington University, som är försteförfattare till den nya studien.
”Vi fann att kemoterapi med temozolomid (TMZ) under den subjektiva morgonen kan minska tumörtillväxten avsevärt och förbättra sjukdomsutfallet för glioblastom hos människa och mus.”
”Eftersom TMZ tas oralt i hemmet är det relativt enkelt att överföra dessa resultat till patienter”, säger Erik D. Herzog, Ph.D., Viktor Hamburger Distinguished Professor och professor i biologi vid Arts & Sciences, korresponderande författare till den nya studien.
”Vi kommer att behöva ytterligare kliniska prövningar för att verifiera våra laboratorieresultat, men hittills tyder allt på att standardbehandlingen för glioblastom kan förbättras genom att patienterna helt enkelt uppmanas att ta det godkända läkemedlet på morgonen”, säger Herzog.
Även om TMZ och glioblastom till stor del är underutforskade, har det visat sig att metoden att ta hänsyn till tidpunkten på dygnet vid behandling av sjukdomar förbättrar resultaten vid flera cancerformer, bland annat akut lymfoblastisk leukemi, kolorektal cancer, äggstockscancer och andra gynekologiska cancerformer, konstaterar studieförfattarna.
Joshua B. Rubin, MD, Ph.D., professor i pediatrik och neurovetenskap vid School of Medicine, är en långvarig samarbetspartner med Herzog-laboratoriet och medförfattare till artikeln. Gary J. Patti, Ph.D., professor i kemi vid Arts & Sciences och i medicin vid School of Medicine, och Kevin Cho, Ph.D., forskare inom kemi, är också medförfattare.
Resultaten från denna studie har betydelse för både behandling och diagnos av glioblastom.
I allmänhet tenderar glioblastompatienter som diagnostiseras med vad som kallas MGMT-metylerade tumörer att svara bättre på kemoterapi med TMZ.
Men den här studien visade att MGMT-metyleringsnivåerna stiger och sjunker beroende på tumörens dygnsrytm. Därför bör läkarna ta hänsyn till vilken tid på dygnet biopsin av en tumör tas för att kunna jämföra resultaten och förbättra diagnoserna, säger författarna till studien.
”Trots omfattande forskning under de senaste 20 åren ligger medianöverlevnaden för glioblastompatienter efter behandling kvar på cirka 15 månader, vilket är dyster statistik”, säger Herzog. ”Att införa kronoterapi, eller tidsbestämd tillförsel av läkemedel, skulle kunna bidra till att förbättra situationen.”
Ytterligare information: Maria F. Gonzalez-Aponte et al, Circadian regulation of MGMT expression and promoter methylation underlies daily rhythms in TMZ sensitivity in glioblastoma, Journal of Neuro-Oncology (2024). DOI: 10.1007/s11060-023-04535-9
