Kemister från University of Warwick och Monash University har upptäckt ett lovande nytt antibiotikum som visar aktivitet mot läkemedelsresistenta bakteriella patogener, inklusive MRSA och VRE
Antimikrobiell resistens (AMR) är en av världens mest akuta hälsoutmaningar, och WHO:s nya rapport visar att det finns ”för få antibakteriella medel under utveckling”. De flesta ”lågt hängande frukterna” har redan hittats, och de begränsade kommersiella incitamenten avskräcker investeringar i antibiotikaforskning.
I en studie publicerad i Journal of the American Chemical Society har forskare från Monash Warwick Alliance Combating Emerging Superbug Threats Initiative upptäckt ett lovande nytt antibiotikum – pre-metylenomycin C-lakton.
Det nyupptäckta antibiotikumet ”gömde sig i full synlighet” – som en mellanprodukt i den naturliga processen som producerar det välkända antibiotikumet metylenomycin A.
Medförfattare till studien, professor Greg Challis, vid kemiska institutionen vid University of Warwick och Biomedicine Discovery Institute vid Monash University, säger: ”Methylenomycin A upptäcktes ursprungligen för 50 år sedan och även om det har syntetiserats flera gånger verkar ingen ha testat de syntetiska mellanprodukterna för antimikrobiell aktivitet.
Genom att ta bort biosyntetiska gener upptäckte vi två tidigare okända biosyntetiska mellanprodukter, som båda är mycket kraftfullare antibiotika än metylenomycin A i sig.”
När de testades för antimikrobiell aktivitet visade sig en av mellanprodukterna, pre-metylenomycin C-lakton, vara över 100 gånger mer aktiv mot olika grampositiva bakterier än det ursprungliga antibiotikumet metylenomycin A.
Specifikt visade det sig vara effektivt mot S. aureus och E. faecium, de bakteriearter som ligger bakom meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) respektive vankomycinresistent Enterococcus (VRE).
Medförfattaren Dr. Lona Alkhalaf, biträdande professor vid University of Warwick, tillägger: ”Det är anmärkningsvärt att bakterien som producerar metylenomycin A och pre-metylenomycin C-lakton – Streptomyces coelicolor – är en modellart för antibiotikaproduktion som har studerats ingående sedan 1950-talet. Att hitta ett nytt antibiotikum i en så välkänd organism var en verklig överraskning.”
”Det verkar som om S. coelicolor ursprungligen utvecklades för att producera ett kraftfullt antibiotikum (pre-metylenomycin C-lakton), men med tiden har det förändrats till metylenomycin A – ett mycket svagare antibiotikum som kan spela en annan roll i bakteriens biologi.”
Viktigt är att forskarna inte kunde upptäcka någon resistens mot pre-metylenomycin C-lakton hos Enterococcus-bakterier under förhållanden där vankomycinresistens observeras. Vankomycin är en ”sista utvägen” för behandling av Enterococcus-infektioner, så denna upptäckt är särskilt lovande för VRE, en patogen som WHO har klassat som högprioriterad.
Forskargruppen vid Warwick som ansvarar för upptäckten av pre-metylenomycin C-lakton. Källa: University of Warwick
Professor Challis fortsätter: ”Denna upptäckt tyder på ett nytt paradigm för upptäckten av antibiotika. Genom att identifiera och testa mellanprodukter i vägarna till olika naturliga föreningar kan vi hitta potenta nya antibiotika med större motståndskraft mot resistens som kommer att hjälpa oss i kampen mot AMR.”
Nästa steg i utvecklingen av antibiotikumet kommer att vara prekliniska tester.
I en samordnad publikation tidigare i år i Journal of Organic Chemistry rapporterade ett team ledt av Monash, i samarbete med Warwick-teamet, om en skalbar syntes av pre-metylenomycin C-lakton, vilket banade väg för vidare forskning.
Professor David Lupton, School of Chemistry, Monash University, som ledde syntesarbetet, säger: ”Denna syntetiska väg bör möjliggöra skapandet av olika analoger som kan användas för att undersöka struktur-aktivitetsförhållandet och verkningsmekanismen för pre-metylenomycin C-lakton. Center to Impact AMR vid Monash ger oss en utmärkt plattform för att driva denna lovande antimikrobiella substans framåt.”
Med sin enkla struktur, potenta aktivitet, svåra resistensprofil och skalbara syntes representerar pre-metylenomycin C-lakton en lovande ny kandidat som potentiellt kan bidra till att rädda några av de 1,1 miljoner människor som varje år drabbas av AMR.
Mer information: Upptäckt av sena mellanprodukter i metylenomycinbiosyntesen som är aktiva mot läkemedelsresistenta grampositiva bakteriella patogener, Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.5c12501
Alexander I. Wright et al, Fosfinmedierad (3 + 2) cykeltillväxt av elektronfattiga terminala alkyner: En kortfattad väg till premetylenomycin C-lakton, The Journal of Organic Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.joc.5c01179
