Ringformade kemiska strukturer som kallas mättade heterocyklar finns i de flesta FDA-godkända läkemedel men är ofta svåra att skapa. Kemister från Scripps Research har just utvecklat en förvånansvärt enkel metod för att tillverka många av dessa eftertraktade föreningar från billiga startkemikalier.
Den nya metoden, som beskrivs i en artikel som publiceras den 11 april 2024 i Nature Synthesis, gör det möjligt för kemister att tillverka mättade heterocyklar från relativt enkla, kedjeliknande aminföreningar.
Forskarna demonstrerade kraften i sin nya metod genom att använda den för att utföra en effektiv syntes av stemoamid, en komplex växtderiverad förening som finns i traditionella läkemedel.
”Dessa nya reaktioner bör göra det enklare än någonsin att konstruera mättade heterocyklar med ringstorlekar och strukturer som är relevanta för läkemedelsutveckling”, säger Jin-Quan Yu, PhD, Frank och Bertha Hupp professor i kemi och Bristol Myers Squibb Endowed Chair i kemi vid Scripps Research, studiens seniorförfattare.
Den första författaren var Sam Chan, Ph.D., en postdoktoral forskningsassistent i Yu-laboratoriet under studien.
Mättade heterocyklar är cykliska organiska föreningar vars ryggradsstruktur innehåller minst en icke-kolatom. I heterocykliska läkemedelsföreningar är den icke-kolhaltiga atomen vanligtvis en kväveatom, som ofta spelar en avgörande roll för att bestämma föreningens kemiska egenskaper och terapeutiska effektivitet. De nuvarande metoderna för att tillverka dessa mycket värdefulla föreningar är dock ganska begränsade. Även när de kan användas tenderar de att vara besvärliga eller kräva relativt dyra och komplexa utgångsmaterial.
”Det enklaste sättet att tillverka en sådan ring skulle vara att ta en lättillgänglig alifatisk aminförening, som innehåller kväve, och fästa kvävet på en annan del av kolryggraden, så att molekylen i princip viker sig på sig själv”, säger Yu.
Detta skulle innebära att en väteatom avlägsnas så att den nya kol-kvävebindningen kan bildas – en typ av ”C-H-aktiveringsreaktion”, som länge varit Yu-laboratoriets specialitet. Någon sådan C-H-reaktion för att bilda cykliska aminer har inte existerat – i alla fall inte en praktisk sådan. För den nya studien bestämde sig Yu och hans team för att uppfinna en sådan.
Den metod som de till slut kom fram till innehöll en palladiumkatalysator för att bryta C-H-bindningen. Den innehöll också en uppsättning molekyler som kallas klorerade pyridin-pyridoner som fungerar som så kallade ligander med rätt geometri för att främja bildandet av den nya C-N-bindningen.
Kemisterna visade upp sin nya metod genom att enkelt tillverka dussintals cykliska aminer och relaterade strukturer, inklusive γ- och δ-laktamer, pyrrolidiner och tetrahydrokinoliner – som alla skulle vara av intresse för farmaceutiska kemister.
Som avslutning visade de hur användbar deras metod är genom en syntes – där de nästan började från noll med en mycket enkel aminförening – av den växtbaserade cykliska amiden stemoamid, som har setts som en potentiell utgångspunkt för nya antiinflammatoriska läkemedel.
Yu och hans team arbetar för närvarande med att utvidga sin nya metod för att tillverka andra typer av mättade heterocyklar.
”Palladium-catalyzed methylene C(sp3)-H lactamization and cycloamination enabled by chlorinated pyridine-pyridone ligands” har författats av Hau Sun Sam Chan, Yilin Lu och Jin-Quan Yu, alla från Scripps Research.
Ytterligare information: Hau Sun Sam Chan et al, Palladium-catalysed methylene C(sp3)–H lactamization and cycloamination enabled by chlorinated pyridine–pyridone ligands, Nature Synthesis (2024). DOI: 10.1038/s44160-024-00517-5
