Antikroppsläkemedel mot cancer är utformade för att tränga in i tumörceller och släppa ut en dödlig laddning djupt inne i cellerna, men alltför ofta når de inte så långt. En ny studie visar hur denna trojanska häst-strategi fungerar bättre genom att utnyttja kalciumskillnaderna utanför och inuti cellerna.
Ett forskarteam under ledning av Sophia Hober, professor vid Kungliga Tekniska Högskolan, rapporterade om utvecklingen av ett kalciumaktiverat leveranssystem som enligt dem skulle kunna möjliggöra en mer precis behandling, med lägre doser och mindre skador på frisk vävnad. I samarbete med Stanford University och Umeå universitet rapporterade forskarna sina resultat i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Hur det kalciumaktiverade systemet fungerar
Konceptet riktar in sig på en vanlig utmaning med målinriktade läkemedel, som tenderar att fästa sig för hårt vid receptorer som uttrycks av tumörer. Den positiva sidan är att den starka bindningen blockerar receptorns tumörtillväxtsignaler. Men ADC (antikropps-läkemedelskonjugat) är också avsedda att attackera och döda, och alltför ofta kan proteinet fastna utan att någonsin tränga djupare in i cellens verkliga mål: ett surt fack som kallas lysosom. Där, i dödszonen, kan det målinriktade proteinet brytas ned, vilket frigör ett toxin som orsakar celldöd.
För att undvika det problemet utvecklade forskarna en kalciumkänslig switch som binder starkt till cancercellreceptorn på utsidan av cellen, där relativt höga kalciumkoncentrationer finns, i blodet och den extracellulära vätskan.
Det kalciumreglerade proteinläkemedlet (grönt) och tumörcellreceptorerna (röda) börjar binda inom några sekunder efter administrering. Källa: Kungliga Tekniska Högskolan
När de väl har bundits samman dras det läkemedelsladdade proteinet (eller kalciumreglerad affinitet, CaRA) och epidermal tillväxtfaktorreceptorn (EGFR) in i cellen, till fack med gradvis lägre kalciumnivåer. Eftersom deras bindning är kalciumberoende går receptorn och CaRA så småningom skilda vägar: receptorn kan återvinnas till membranet, medan CaRA fortsätter att transportera sin last mot lysosomen.
”Kalciumomkopplaren är inbyggd i läkemedlets design”, säger Hober. ”Den känner av kalciumnivåerna och ändrar sitt grepp automatiskt.”
Resultat från tester på cancercellinjer
Medförfattarna Malin Jönsson och Marit Möller, båda postdoktorander vid KTH, säger att studien utfördes på levande humana cancercellinjer med en last av cytotoxinet mertansin DM1. I testerna var koncentrationen av CaRA EGFR–DM1-konjugatet som behövdes för att döda 50 procent av cancercellerna med hög EGFR-expression extremt låg, vilket enligt Jönsson indikerar mycket hög potens. Det hade ingen effekt på celler med låg EGFR-expression:
”Läkemedelskonjugatet är mycket selektivt – det dödar bara celler som överuttrycker EGFR och lämnar friska celler eller celler med låg EGFR-expression oskadda”, säger Jönsson. ”Detta visar på specifik målinriktning och ett starkt terapeutiskt fönster, vilket är avgörande för att minska biverkningarna.”
Mer information: Hober, Sophia, Engineered calcium-regulated affinity protein for efficient internalization and lysosomal toxin delivery, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2509081122. doi.org/10.1073/pnas.2509081122
