I en upptäckt som kan vägleda utvecklingen av nästa generations antidepressiva och antipsykotiska läkemedel har forskare vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai fått nya insikter om hur en viktig hjärnreceptor fungerar på molekylär nivå och varför det är viktigt för behandlingar av psykisk ohälsa.
Studien, som publicerats i onlineutgåvan av Science Advances, fokuserar på 5-HT1A serotoninreceptorn, som spelar en viktig roll i regleringen av humöret och är ett vanligt mål för både traditionella antidepressiva läkemedel och nyare terapier såsom psykedeliska läkemedel. Artikeln har titeln ”Structural determinants of G protein subtype selectivity at the serotonin receptor 5-HT1A” (Strukturella determinanter för G-proteinsubtyps selektivitet vid serotoninreceptorn 5-HT1A).
Trots sin kliniska betydelse har denna receptor varit dåligt förstådd, och många av dess molekylära och farmakologiska egenskaper har i stort sett inte studerats – förrän nu.
”Denna receptor är som en kontrollpanel som hjälper till att styra hur hjärncellerna reagerar på serotonin, en viktig kemikalie som påverkar humör, känslor och kognition”, säger seniorförfattaren Daniel Wacker, Ph.D., biträdande professor i farmakologiska vetenskaper och neurovetenskap vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai.
”Våra fynd kastar ljus över hur kontrollpanelen fungerar – vilka omkopplare den aktiverar, hur den finjusterar signalerna och var dess gränser går. Denna djupare förståelse kan hjälpa oss att utforma bättre behandlingar för psykiska tillstånd som depression, ångest och schizofreni.”
Med hjälp av innovativa laboratorietekniker upptäckte forskarteamet att 5-HT1A-receptorn är inneboende kopplad till att gynna vissa cellulära signalvägar framför andra – oavsett vilket läkemedel som används för att påverka den.
Läkemedel kan dock fortfarande påverka styrkan med vilken dessa signalvägar aktiveras. Till exempel visade sig det antipsykotiska läkemedlet asenapin (varumärke Saphris) selektivt aktivera en specifik signalväg på grund av sin relativt svaga aktivitet vid receptorn.
För att undersöka dessa mekanismer mer ingående kombinerade forskarna experiment i laboratorieodlade celler med högupplöst kryo-elektronmikroskopi – en banbrytande bildteknik som avslöjar molekylära strukturer med nära atomär upplösning. Deras arbete fokuserade på hur olika läkemedel aktiverar 5-HT1A-receptorn och hur receptorn interagerar med interna signalproteiner som kallas G-proteiner.
Olika signalvägar som styrs av 5-HT1A-receptorn är kopplade till olika aspekter av humör, perception och till och med smärta. Ju bättre forskarna förstår vilka signalvägar som aktiveras och hur, desto mer precist kan de utforma läkemedel som behandlar specifika symtom eller tillstånd utan oönskade biverkningar.
”Vårt arbete ger en molekylär karta över hur olika läkemedel ’trycker på knappar’ på denna receptor – aktiverar eller stänger av specifika vägar som påverkar hjärnans funktion”, säger studiens försteförfattare Audrey L. Warren, Ph.D., tidigare student vid Dr. Wackers laboratorium och nu postdoktorand vid Columbia University.
”Genom att förstå exakt hur dessa läkemedel interagerar med receptorn kan vi börja förutsäga vilka metoder som kan leda till effektivare eller mer riktade behandlingar och vilka som sannolikt inte kommer att fungera. Det är ett steg mot att utforma nästa generations terapier med större precision och färre biverkningar.”
I ett särskilt överraskande fynd upptäckte forskarna att en fosfolipid – en typ av fettmolekyl som finns i cellmembran – spelar en viktig roll i styrningen av receptorernas aktivitet, nästan som en dold andrepilot. Det är första gången en sådan roll har observerats bland de mer än 700 kända receptorerna av denna typ i människokroppen.
Medan dagens antidepressiva ofta tar veckor att verka, hoppas forskarna att denna nya kunskap om 5-HT1A-signalering kan bidra till att förklara dessa fördröjningar och leda till snabbare verkande alternativ.
”Denna receptor kan bidra till att förklara varför vanliga antidepressiva medel tar lång tid att verka”, säger Dr Wacker. ”Genom att förstå hur den fungerar på molekylär nivå har vi en tydligare väg framåt för att utveckla snabbare och effektivare behandlingar, inte bara för depression, utan också för tillstånd som psykos och kronisk smärta. Det är en viktig pusselbit.”
Nästa steg för forskarteamet är att fördjupa sig i fosfolipidens roll som ”kofaktor” och testa hur deras laboratorieresultat håller i mer komplexa experiment. De arbetar också med att omvandla dessa upptäckter till verkliga föreningar som kan bli framtida psykiatriska läkemedel, med utgångspunkt i sina tidigare framgångar med läkemedelskandidater som härrör från psykedeliska ämnen.
Mer information: Audrey Warren et al, Structural determinants of G protein subtype selectivity at the serotonin receptor 5-HT1A, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adu9851. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu9851
