Två nya studier utgör ett stort steg mot att utveckla innovativa molekylära terapier som kan störa den okontrollerbara tillväxten av cancer vid dess rötter.
I ett par artiklar som nyligen publicerats i Nature har ett forskarlag under ledning av Harvards institution för kemi och kemisk biologi (CCB) visat hur både små molekyler och genetiska mutationer kan förändra samma kritiska proteininteraktioner i cancerceller.
Dessa studier ger insikter inom två områden: att upptäcka nya ”molekylära lim” och att förstå effekterna av genetiska mutationer i cancerceller, vilket banar väg för terapeutiska metoder.
”Vår forskning har varit inriktad på att förstå hur specifika mutationer i medulloblastom, en pediatrisk hjärncancer, efterliknar verkan av ’molekylära lim’ för att driva onkogena processer”, säger Brian Liau, docent i kemi och kemisk biologi och senior författare till studien. ”Under de här studierna har vi i detalj beskrivit samspelet mellan genetiska mutationer och kemiska metoder som förändrar proteininteraktioner.”
Molekylära lim är små molekyler som tvingar två proteiner som normalt inte skulle interagera att binda. Det triggar cellens naturliga ”sophanteringssystem” att bryta ned ett av proteinerna. Forskare har undersökt möjligheten att använda molekylära limmer för att rikta in sig på sjukdomsframkallande proteiner.
Hittills har många av dessa interaktioner varit outnyttjade på grund av deras komplexitet och svårighet att hitta. Denna forskning avslöjar dock en ny byggnadsställning och mekanism som kan användas för att utforma molekylära lim för att påverka specifika proteininteraktioner och funktioner.
Detta arbete leddes av medlemmar av Liaus laboratorium, inklusive medförfattare Megan Yeo, Olivia Zhang, Ceejay Lee, Idris Barakat och Nicholas Chen (alla doktorander i Griffin Graduate School of Arts and Sciences i CCB); postdoktorer Jiaming Lee, Pallavi Gosavi, Hui Si Kwok, Stefan Harry och Amanda Waterbury och forskningsassistent Irtiza Iram.
Ytterligare bidrag har lämnats av forskare vid Harvard Medical School samt Broad Institute, University of Washington och St. Jude Children’s Research Hospital.
I en studie undersöktes hur molekylära limmer förändrar viktiga proteininteraktionsnätverk. Forskarna visade att molekylen UM171 fungerar som ett lim som kan utlösa nedbrytningen av CoREST-komplexet, ett organiserande system som kontrollerar tillgången till gener.
UM171 fungerar genom att koppla ihop sig med ett protein som kallas histondeacetylas (HDAC), som ingår i ett större komplex med CoREST, och limma det till ett annat protein som heter KBTBD4, som är ett effektorenzym för proteinnedbrytning.
Dessa resultat visar på nya sätt att använda lim för att rikta in sig på proteiner som traditionellt ansetts omöjliga att påverka, som CoREST, vilket ger nya strategier för läkemedelsdesign.
”Hur den här lilla molekylen fungerar var en stor fråga inom området eftersom ingen då visste säkert att det var ett molekylärt lim”, säger Zhang. ”Vi tog oss an problemet med ett tvärvetenskapligt angreppssätt och utnyttjade både funktionell genomik och strukturbiologi för att få nya insikter.”
I följeslagarstudien undersökte forskarna cancerframkallande mutationer i KBTBD4-proteinet, som ofta muteras i en typ av hjärncancer. Dessa mutationer kan förvandla normala cellinteraktioner till skadliga sådana genom att förändra hur proteiner kopplas samman, vilket orsakar en avvikande nedbrytning av CoREST-komplexet.
Teamet kunde identifiera vilka mutationer i KBTBD4 som bidrar till cancer. De använde sedan kryoelektronmikroskopi (kryo-EM) för att ”se” dessa mutationer på atomnivå. Genom att kombinera dessa tekniker upptäckte teamet att cancermutationer förändrar proteinets struktur och funktion, vilket speglar interaktionen mellan UM171 och KBTBD4.
”Det är mycket svårt att föreställa sig vad dessa insertionsmutationer faktiskt gör utan en struktur eftersom de förekommer i en flexibel region av proteinet, så att ha cryo-EM-strukturen var till stor hjälp”, säger Yeo. ”Det var fantastiskt att se den direkta överlagringen av den lilla molekylen och dessa cancermutationer, vilket vi inte hade kunnat föreställa oss utan denna teknik.”
Ett utmärkande drag i denna forskning var dess fokus på ”konvergens”, där en liten molekyl och en genetisk mutation exakt efterliknar varandras effekter funktionellt och strukturellt.
I Liaus labb undersökte forskarna hur förståelsen av den ena mekanismen kan ligga till grund för utvecklingen och tillämpningen av den andra.
”Det är väldigt svårt att hitta den här typen av molekylära limmolekyler, så om man faktiskt kunde använda genetik för att leta efter dem skulle det vara till stor hjälp”, säger Liau. ”Den här kemiska genetiska konvergensen är en ny paradigm.”
Framöver planerar Liaus laboratorium att ytterligare utforska dessa molekylära strategier och söka efter fler fall av genetiska mutationer som kan framkalla nya proteininteraktioner för att underlätta kemisk design. Implikationerna av denna forskning erbjuder en ny strategi för att förstå och rikta in sig på proteiner för upptäckt av småmolekylära läkemedel.
”Jag är entusiastisk över de potentiella riktningar som vår forskning kan ta”, säger Liau. ”Konsekvenserna sträcker sig bortom cancer och kan komma att omforma vår metod för att studera en rad olika sjukdomar.”
För mer information: Megan J. R. Yeo et al, UM171 glues asymmetric CRL3-HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08532-4
Xiaowen Xie et al, Konvergerande mekanism för UM171 och KBTBD4 neomorfa cancermutationer, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08533-3
Den här artikeln publiceras med tillstånd av Harvard Gazette, Harvard Universitys officiella tidning. För ytterligare universitetsnyheter, besök Harvard.edu.