En studie på möss visar hur inaktivering av kromosomer kan skydda flickor från en typ av autism som ärvs från deras fars X-kromosom.
Kvinnor ärver två kopior av X-kromosomen, en från sin mor och en från sin far. Eftersom cellerna inte behöver två kopior inaktiverar cellerna den ena kopian tidigt i embryonalutvecklingen, en välstuderad process som kallas X-kromosominaktivering.
Som ett resultat av denna inaktivering består varje kvinna av en blandning av celler, där vissa har en aktiv X-kromosom från sin far och andra från sin mor, ett fenomen som kallas mosaicism.
Under många år har man trott att detta var slumpmässigt och i genomsnitt skulle resultera i en ungefärlig 50/50-mix av celler, där 50% har en aktiv faderlig X-kromosom och 50% har en aktiv moderlig X-kromosom.
Nu visar en ny studie att detta inte är fallet, åtminstone inte i mushjärnan. Istället verkar det finnas en bias i processen som resulterar i att den faderliga X-kromosomen inaktiveras i 60% av cellerna snarare än de förväntade 50%.
När den X-kromosombundna mutation som är den vanligaste orsaken till autismspektrumstörning ärvs från fadern, kan mönstret för inaktivering av X-kromosomen i hjärnans kretslopp hos kvinnor förhindra effekterna av mutationen, enligt studien.
”Denna bias kan vara ett sätt att minska risken för skadliga mutationer, som förekommer oftare i manliga kromosomer”, säger Eric Szelenyi, tillförordnad biträdande professor i biologisk struktur vid University of Washington School of Medicine i Seattle. Han är korresponderande författare till en artikel som beskriver resultaten i tidskriften Cell Reports. Dr Pavel Osten, adjungerad professor vid Cold Spring Harbor Laboratory i New York, var seniorförfattare till artikeln.
X-kromosomen är av särskilt intresse eftersom den bär på fler gener som är involverade i hjärnans utveckling än någon annan kromosom. Mutationer i kromosomen är kopplade till mer än 130 neurologiska utvecklingsstörningar, inklusive fragilt X-syndrom och autism.
I studien fastställde forskarna först förhållandet mellan inaktivering av X-kromosomen hos friska möss genom att analysera cirka 40 miljoner hjärnceller per mus. Forskarna gjorde detta med hjälp av volymetrisk avbildning med hög genomströmning och automatiserad räkning. Analysen avslöjade ett systematiskt 60:40-förhållande i alla möjliga anatomiska regioner.
De undersökte sedan vad som skulle hända om de införde en skadlig mutation i X-kromosomerna. Mutationen de använde var en musmodell för fragilt X-syndrom. Detta syndrom är den vanligaste formen av ärftlig intellektuell och utvecklingsmässig funktionsnedsättning hos människor.
Först testade de mössen för beteenden som anses vara analoga med de beteenden som är nedsatta hos personer med fragilt X-syndrom. Dessa tester utvärderar bland annat deras sensomotoriska funktion, spatiala minne och tendenser till ångest och sällskaplighet.
De fann att de möss som ärvt mutationen på sin mors X-kromosom, som är mindre benägna att inaktiveras i förhållandet 60:40, var mer benägna att uppvisa beteenden som liknar fragilt X-syndrom. De uppvisade fler tecken på ångest, mindre sällskaplighet, dåliga resultat i spatial inlärning och brister i sensorimotorisk funktion.
Hos möss som ärvt mutationen från en av sin fars X-kromosomer, där risken för inaktivering var större, syntes däremot inga tecken på försämrad funktion.
”Det som var mest intressant var att varje djurs beteende förutsades mest exakt genom inaktivering av X-kromosomer i hjärnkretsar, snarare än att bara titta på hjärnan som helhet eller enskilda hjärnregioner”, säger Szelenyi. ”Detta tyder på att om man har fler mutanta X-aktiva celler på grund av moderns arv ökar den totala sjukdomsrisken, men det specifika mosaikmönstret i hjärnans kretslopp avgör i slutändan vilka beteenden som påverkas mest.”
”Detta tyder på att den 20-procentiga skillnaden i mutanta X-aktiva celler som skapas av bias kan vara skyddande mot X-mutationer från fadern, som förekommer oftare”, säger han.
Resultaten kan också förklara varför symtomen på X-kromosombundna syndrom, som X-kromosombunden autismspektrumstörning, varierar mer hos kvinnor än hos män.
Ytterligare information: Eric R. Szelenyi et al, Distributed X chromosome inactivation in brain circuitry is associated with X-linked disease penetrance of behavior, Cell Reports (2024). DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114068
