Identifierad gen som är integrerad i initiering och upprätthållande av spermiecellens utveckling

Credit: Unsplash/CC0 Public Domain
Credit: Unsplash/CC0 Public Domain

Manlig infertilitet är ett växande globalt problem som enligt National Institutes of Health drabbar cirka 12% av alla män. Ett forskarteam från Penn State har upptäckt en gen som spelar en nyckelroll för att initiera och upprätthålla spermatogenesen. Upptäckten, säger de, kan öppna en dörr för framtida terapier för att öka antalet spermier.

I en studie som nyligen publicerades i Development rapporterade forskarna att genen PRAMEL1 är avgörande för initiering och underhåll av spermatogenes, processen för att producera rörliga spermatozoer. Spermatozoer, som vanligtvis har ett kompakt huvud och en lång, trådliknande svans för simning, är den mogna manliga könscellen hos ett djur genom vilken det kvinnliga ägget befruktas.

”Genom att analysera musmodeller där PRAMEL1 är inaktiverad upptäckte vi att genen reglerar genetiska signalmekanismer och spelar en avgörande roll för att både den inledande och efterföljande spermatogenesen ska fungera korrekt”, säger teamledaren Wansheng Liu, professor i djurgenomik vid Penn State.

Under de senaste fyra decennierna har antalet spermier hos män sjunkit med 52%, enligt Liu. Minskningen fortsätter dessutom med en årlig hastighet på 1,4 procent i västvärlden, och tillstånd som azoospermi – frånvaro av livskraftiga spermier – och oligozoospermi – låga spermienivåer – blir allt vanligare.

Denna nedgång i spermieproduktionen utgör en betydande samhällelig och biologisk utmaning, påpekade Liu.

”Tyvärr är vår förståelse av spermatogenesen fortfarande begränsad, vilket gör det svårt att ta fram strategier för att mildra och hantera infertilitet”, säger han. ”Vårt senaste arbete fokuserar på de molekylära och cellulära mekanismer som ligger till grund för initiering och underhåll av spermatogenes hos däggdjur.”

Forskarna fokuserar sitt arbete på PRAME, en genfamilj med flera kopior som omfattar cirka 60 medlemmar i det mänskliga genomet och cirka 90 medlemmar i musgenomet. PRAME-proteiner uttrycks främst i gonadvävnader – testiklar och äggstockar.

Under en lång period stötte forskare på betydande utmaningar när det gällde att dechiffrera de funktionella rollerna för generna i PRAME-familjen i reproduktionen på grund av den omfattande familjestorleken och överlappande uttrycksmönster, förklarade Liu. Men i tidigare studier som genomförts i hans labb vid College of Agricultural Sciences – under ledning av Mingyao Yang, som nyligen avslutade sin doktorandutbildning i Lius labb – började forskarna förstå PRAME-genernas roll.

Mingyao Yang, som nyligen avslutade sin doktorandutbildning i labbet hos Wansheng Liu, Penn State professor i djurgenomik, ledde forskningen. Kredit: Penn State
Mingyao Yang, som nyligen avslutade sin doktorandutbildning i labbet hos Wansheng Liu, Penn State professor i djurgenomik, ledde forskningen. Kredit: Penn State

”Det var då vi bestämde oss för att se vad som skulle hända om vi raderade dessa gener, för att lära oss vilken effekt detta protein har under spermatogenesen”, säger Yang, som är första författare till den artikel som rapporterar om PRAMEL1:s roll. ”I vårt senaste forskningsgenombrott lyckades vi slå ut två medlemmar inom musens PRAME-familj, vilket gav nya insikter om PRAME-familjens roll i att initiera och upprätthålla spermatogenes.”

Sammantaget tyder dessa resultat starkt på att PRAMEL1 finreglerar retinoinsyrasignaleringen, säger hon. Retinoinsyra är avgörande för att spermier ska kunna bildas i testiklarna, så denna signalering spelar en avgörande roll för att både den inledande och den efterföljande fasen av spermatogenesen ska kunna etableras på rätt sätt.

PRAME-genernas funktion i spermatogenesen är dock komplex, konstaterar Yang, som nyligen framgångsrikt försvarade sin doktorsavhandling om PRAME-forskningen på möss. Både hon och Liu blev förvånade över att PRAMEL1-brist ledde till ökad fruktsamhet – förmågan att producera ett stort antal avkommor – hos unga hanar, medan PRAMEL1-brist hade motsatt effekt hos vuxna hanar och orsakade minskad fruktsamhet.

”Så man kan se att samma genfamilj kan ha en komplicerad funktion i åldersrelaterade reaktioner”, säger Liu.

Det faktum att uttrycket av PRAME-generna påverkar unga och äldre möss på olika sätt kan få konsekvenser för den mänskliga infertilitetskrisen hos män, föreslog Liu.

”Det skulle väl vara en konsekvent funktion, eller hur?” frågade Liu. ”Vi förväntade oss inte att upptäcka att dessa gener har olika funktion hos unga och äldre djur. Vi upptäckte en mycket knepig del – något som är mycket mer komplicerat än vad vi trodde om genreglering. Det kommer att krävas mer forskning för att förstå det.”

Ytterligare information: Mingyao Yang et al, The mouse Pramel1 regulates spermatogonial development by inhibiting the retinoic acid (RA) signaling during spermatogenesis, Development (2023). DOI: 10.1242/dev.201907

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.