Forskare vid National Eye Institute (NEI) har upptäckt att det sätt på vilket näthinnan omvandlar glukos direkt styr vilka gener som aktiveras och inaktiveras i de ljuskänsliga fotoreceptorerna.
Resultaten tyder på att de metaboliska störningar som uppstår vid åldrande och sjukdom kan direkt påverka det genuttryck som krävs för att hålla fotoreceptorerna friska, vilket öppnar nya vägar för behandling av näthinnesjukdomar såsom åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), en av de vanligaste orsakerna till synförlust. Forskningen har publicerats i PLOS Genetics.
”Vi visar att glukosmetabolismen styr uttrycket av viktiga fotoreceptorgener genom förändringar i epigenomet”, säger studiens huvudforskare, Anand Swaroop, Ph.D., chef för avdelningen för näthinnans utveckling, genetik och terapi vid NEI, som ingår i National Institutes of Health.
Fotoreceptorerna i näthinnan är beroende av glukos för både energi och strukturellt underhåll. Dagligen byts skivor på fotoreceptorernas yttre segment ut, vilket hjälper cellen att förbli frisk.
I studien utnyttjade forskarna det faktum att laktat, en biprodukt av glukosmetabolismen, kemiskt märker de DNA-förpackande proteinerna (kallade histoner) i fotoreceptorcellerna. En specifik molekylär markör, kallad H3K18-laktylering (H3K18La), ökar och minskar som en direkt respons på hur mycket glukos näthinnan metaboliserar, och fungerar därmed som en levande och dynamisk indikator på det metaboliska tillståndet och uttrycket av synrelaterade gener.
Genom att studera näthinnor hos möss i flera utvecklingsstadier mätte forskarna glykolysen, den process som omvandlar glukos till laktat, samtidigt som de kartlade de exakta platserna för H3K18La-märkningar över hela genomet.
De bekräftade att förekomsten av H3K18La-märkningar korrelerade med faktiska förändringar i genuttryck genom att odla isolerade musnäthinnor i petriskålar, utsätta dem för antingen extra glukos eller ett läkemedel som blockerar glykolysen, och mäta hur både de molekylära märkningarna och genuttrycket reagerade.
Resultaten var tydliga och konsekventa: mer glukos innebar mer laktat, mer H3K18La-märkning och högre uttryck av gener som är avgörande för synen, inklusive de som är involverade i ljusdetektering, utveckling och underhåll av fotoreceptorer.
Att blockera glykolysen hade motsatt effekt, vilket tog bort taggarna och i stort sett undertryckte genuttrycket. Teamet fann också att H3K18La-taggar klustrar vid genernas kontrollmekanismer tillsammans med en annan känd aktiverande markör, H3K27Ac, och att de taggade regionerna känns igen av en specifik familj av regulatoriska regioner av proteiner, vilket tyder på att detta är ett precist, riktat system snarare än en allmän metabolisk bieffekt.
”Framtida studier kommer att undersöka hur H3K18La-mönstren förändras under åldrandet och i sjukdomsmodeller för AMD och diabetisk retinopati. Vi planerar också att testa om kostinterventioner som påverkar glukosmetabolismen kan påverka dessa epigenetiska markörer på ett meningsfullt sätt”, säger studiens försteförfattare, Mohita Gaur, Ph.D., postdoktor vid NEI:s avdelning för näthinnans utveckling, genetik och terapi.
Publikationsuppgifter
Mohita Gaur et al, Lactate and histone H3K18 lactylation are associated with metabolic control of gene expression in the retina, PLOS Genetics (2026). DOI: 10.1371/journal.pgen.1012100
