En banbrytande forskningsstudie som publicerades idag i Cell Metabolism beskriver hur hormonet FGF21 (fibroblasttillväxtfaktor 21) kan vända effekterna av fettlever hos möss. Hormonet verkar främst genom att signalera till hjärnan att förbättra leverfunktionen.
Matthew Potthoff, Ph.D., forskare vid University of Oklahoma, är huvudförfattare till studien, som ger värdefull insikt om verkningsmekanismen hos hormonet, som är målet för en ny klass av mycket efterlängtade läkemedel som befinner sig i fas 3 kliniska prövningar.
”Fettlever, eller MASLD (metabolisk dysfunktion-associerad steatotisk leversjukdom), är en ansamling av fett i levern. Det kan utvecklas till MASH (metabolisk dysfunktion-associerad steatohepatit) under vilken fibros – och i slutändan cirros – kan uppstå. MASLD håller på att bli ett mycket stort problem i USA och drabbar 40 % av världens befolkning. För närvarande finns det endast en behandling som är godkänd av Food and Drug Administration för behandling av MASH.
”En ny klass av läkemedel, baserade på FGF21-signalering, visar goda terapeutiska fördelar i kliniska prövningar, men hittills har mekanismen för hur de fungerar varit oklar”, säger Potthoff, professor i biokemi och fysiologi vid University of Oklahoma College of Medicine och biträdande direktör för OU Health Harold Hamm Diabetes Center.
Studien visade att FGF21 var effektivt för att orsaka signalering i modellarten som förändrade leverns ämnesomsättning. Detta ledde till att fettet i levern minskade och fibrosen reverserades. Hormonet skickade också en separat signal direkt till levern, specifikt för att sänka kolesterolhalten.
”Det är en återkopplingsloop där hormonet skickar en signal till hjärnan, och hjärnan ändrar nervaktiviteten till levern för att skydda den”, säger Potthoff. ”Merparten av effekten kommer från signalen till hjärnan, i motsats till att signalera direkt till levern, men tillsammans är de två signalerna kraftfulla i sin förmåga att reglera de olika typerna av lipider i levern.”
I likhet med den familj av viktminskningsläkemedel som kallas GLP-1 (glukagonliknande peptid 1), som hjälper till att reglera blodsockernivån och aptiten, verkar FGF21 på hjärnan för att reglera ämnesomsättningen. Dessutom är båda hormoner som produceras i perifera vävnader – GLP-1 från tarmen och FGF21 från levern – och båda fungerar genom att sända en signal till hjärnan.
”Det är intressant att detta metaboliska hormon/läkemedel i detta fall främst verkar genom att sända signaler till hjärnan istället för direkt till levern”, säger han. ”FGF21 är mycket kraftfullt eftersom det inte bara ledde till en minskning av fett, utan också medverkade till att reversera fibros, som är den patologiska delen av sjukdomen, och det gjorde det medan mössen fortfarande åt en kost som skulle orsaka sjukdomen.
Nu förstår vi inte bara hur hormonet fungerar, utan det kan också vägleda oss i utvecklingen av ännu mer riktade terapier i framtiden.”
