Den ketogena dieten har sina fanatiker och belackare bland dietisterna, men oavsett vilket har dieten en vetenskapligt dokumenterad inverkan på minnet hos möss. Samtidigt som Buck-forskare och ett team från University of Chile avslöjade hur dieten med högt fettinnehåll och lågt kolhydratinnehåll ökar minnet hos äldre möss, identifierade de en ny molekylär signalväg som förbättrar synapsfunktionen och hjälper till att förklara dietens fördelar för hjärnans hälsa och åldrande.
Resultaten publicerades i numret av Cell Reports Medicine den 5 juni 2024 och ger nya möjligheter att rikta in sig på minneseffekterna på molekylär nivå, utan att kräva en ketogen diet eller ens biprodukterna av den. Papperet har titeln ”Ketogen dietadministration senare i livet förbättrar minnet genom att modifiera det synaptiska kortikala proteomet via PKA-signalvägen hos åldrande möss.”
”Vårt arbete tyder på att effekterna av den ketogena dieten gynnar hjärnans funktion i stort, och vi tillhandahåller en verkningsmekanism som erbjuder en strategi för att upprätthålla och förbättra denna funktion under åldrandet”, säger studiens huvudförfattare, Christian González-Billault, Ph.D., som är professor vid Universidad de Chile och chef för deras Geroscience Center for Brain Health and Metabolism, samt adjungerad professor vid Buck Institute.
”Detta nya arbete bygger vidare på vårt tidigare arbete som visade att en ketogen diet förbättrar hälsospännvidden och minnet hos åldrande möss, och det visar att vi kan börja med äldre djur och ändå förbättra hälsan hos den åldrande hjärnan, och att förändringarna börjar ske relativt snabbt”, säger John Newman, MD, Ph.D., vars laboratorium vid Buck samarbetade med Dr. González-Billault i studien.
Newman är både biträdande professor vid Buck Institute och geriatriker vid University of California, San Francisco. ”Det här är den mest detaljerade studien hittills av ketogen kost och åldrande hjärnor hos möss.”
För mer än hundra år sedan observerade forskare att råttor som åt mindre mat levde längre. ”Vi vet nu att förmågan att påverka livslängden inte handlar om att äta mindre”, säger Newman, ”utan om signaler inuti cellerna som aktiverar och inaktiverar specifika processer som svar på tillgängliga näringsämnen. Många av dessa vägar är relaterade till åldrande, till exempel kontroll av proteinomsättning och metabolism.
Några av dessa signaler är ketonkropparna, som består av acetoacetat (AcAc), β-hydroxibutyrat (BHB) och, i mycket mindre utsträckning, aceton. Dessa molekyler produceras rutinmässigt i levern. Produktionen ökar när det råder brist på glukos, oavsett om det beror på kalorirestriktion, intensiv träning eller lågt kolhydratintag, som vid en ketogen diet.
För sju år sedan ledde Newman ett team som publicerade det första beviset på konceptet att om en ketogen diet utsätter möss för ökade nivåer av ketonkroppar under en stor del av deras vuxna liv, hjälper det dem att leva längre och åldras på ett mer hälsosamt sätt. ”Den mest slående effekten på deras hälsa när de åldrades var att deras minne bevarades; det var kanske till och med bättre än när de var yngre”, säger han.
Den aktuella studien, som utformades för att ge svar på vilken del av den ketogena dieten som hade effekt och hur den påverkade hjärnan på molekylär nivå för att förbättra minnet, leddes av González-Billault i samarbete med forskare vid Buck. Möss på en ketogen diet får ett förhållande på 90% kalorier från fett och 10% från protein, medan möss på en kontrolldiet får samma mängd protein men bara 13% fett.
Testmössen, som var mer än två år gamla, fick en veckas ketogen kost, varvad med en veckas kontrolldiet, för att förhindra att mössen åt för mycket och blev överviktiga.
Fördelarna med den ketogena dieten, säger González-Billault, visades genom neurofysiologiska och beteendemässiga experiment med mössen som testar hur väl de mekanismer som är involverade i minnesgenerering, lagring och återvinning fungerar hos åldrade djur.
När dessa visade att den ketogena dieten verkade gynna hur väl de synapser som ansvarar för minnet fungerade, gjorde de en djupdykning i proteinsammansättningen vid dessa synapser i hippocampus, i samarbete med Buck-professorn Birgit Schilling, Ph.D., som leder Proteomics and Mass Spectrometry Center.
”Överraskande nog såg vi att den ketogena dieten orsakade dramatiska förändringar i synapsens proteiner”, säger Schilling. Ännu mer förvånande, säger hon, var att förändringarna började efter en relativt kort exponering för dieten (testades efter bara en vecka på diet) och bara blev mer uttalade med tiden (testades igen efter sex veckor och ett år).
Ytterligare tester visade att i synapser aktiverades en viss signalväg (proteinkinas A, som är avgörande för synapsaktiviteten) av den ketogena dieten. I isolerade celler visade teamet sedan att det verkar som om BHB, den viktigaste ketonkroppen som produceras i en ketogen diet, aktiverar denna signalväg.
Detta leder till tanken, säger González-Billault, att ketonkroppar (särskilt BHB) spelar en avgörande roll inte bara som energikälla utan också som signalmolekyl.
”BHB är nästan säkert inte den enda molekylen i spelet, men vi tror att detta är en viktig del av förståelsen för hur den ketogena dieten och ketonkroppar fungerar”, säger Newman ”Detta är den första studien som verkligen kopplar djupa molekylära mekanismer för ketonkroppar hela vägen till att förbättra den åldrande hjärnan.”
När vi ser framåt, sade han, skulle nästa steg vara att se om samma minnesskydd kan uppnås genom att använda BHB ensam, eller möjligen gå ännu mer målinriktat än så genom att manipulera proteinkinas A-signalvägen direkt.
”Om vi kunde återskapa några av de stora effekterna på synapsfunktion och minne bara genom att manipulera den signalvägen i rätt celler”, säger han, ”skulle vi inte ens behöva äta en ketogen diet i slutändan.”
Ytterligare information: Diego Acuña-Catalán et al, Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice, Cell Reports Medicine (2024). DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101593
