För att hålla sig friska är våra celler beroende av en självrenande mekanism som avlägsnar defekta eller onödiga komponenter. Denna process, som kallas autofagi, har kopplats inte bara till cellunderhåll utan också till olika sjukdomar och åldrande.
En nyligen upptäckt relaterad process som kallas Golgi-membranassocierad nedbrytning (GOMED) bryter ned proteiner som passerar genom transmembranregionen i Golgi-apparaten. GOMED liknar autofagi, där målen omsluts av en dubbel membran och sedan bryts ned av lysosomer. Medan GOMED:s existens och allmänna funktioner är kända, har det varit oklart hur den känner igen vilka proteiner som ska brytas ned.
Nu avslöjar nya fynd från forskare vid Institute of Science Tokyo (Science Tokyo) i Japan hur proteiner markeras för GOMED, vilket ger nya insikter i denna långvariga fråga.
Studien är publicerad i tidskriften Nature Communications.
Arbetet leddes av projektassistentprofessor Yoichi Nibe-Shirakihara och distinguished professor Shigeomi Shimizu från Science Tokyo, i samarbete med Hiroshima University, University of Melbourne och Monash University.
”GOMED:s molekylära dynamik och funktioner håller på att klargöras, men hur GOMED känner igen och bryter ned sina substrat har hittills inte klarlagts. Därför undersökte vi om GOMED bryter ned substrat selektivt och utforskade dess molekylära mekanism”, förklarar Nibe-Shirakihara.
För att påbörja sin forskning letade forskarna efter adapterproteiner som kunde styra GOMED mot dess mål. De fokuserade på flera adaptorer som redan var kända från autofagi-forskning och studerade dem i genetiskt modifierade celler som saknade normal autofagi, för att säkerställa att den nedbrytning de observerade specifikt berodde på GOMED.
När cellerna utsattes för ett GOMED-stressinducerande läkemedel visade endast ett adapterprotein, optineurin (OPTN), tydliga förändringar. Dess nivåer ökade först och minskade sedan när lysosomal nedbrytning blockerades, vilket tyder på att OPTN spelar en direkt roll i GOMED-vägen.
I autofagi är OPTN känt för att interagera med ubiquitin, en liten molekylär tagg som markerar proteiner för destruktion, och leverera dessa taggade proteiner till autofagosomer, som är dubbelmembranstrukturer, där nedbrytningen sker. Baserat på denna kunskap ställde forskarna upp hypotesen att OPTN kan spela en liknande roll i GOMED.
De testade denna idé med hjälp av ett modellprotein som kallas vesikulärt stomatitvirus G-protein VSV-Gt045 (VSVG)-GFP, som vanligtvis används för att studera hur proteiner rör sig genom Golgi-apparaten. Under förhållanden med Golgi-stress märktes detta protein med en specifik form av ubiquitin som kallas K33-länkat polyubiquitin. Teamet upptäckte att denna K33-länkade polyubiquitin-märkning fungerar som en unik ”ät mig”-signal för GOMED. OPTN känner igen denna signal genom sin zinkfingerdomän och hjälper till att leverera de märkta proteinerna till GOMED-relaterade strukturer för nedbrytning.
Dessa fynd bekräftades i djurförsök. Hos möss som saknade OPTN avlägsnades mitokondrierna inte korrekt från de utvecklade röda blodkropparna, vilket visar att denna mekanism är viktig för levande organismer.
”Vi fann att selektiv proteinnedbrytning sker i GOMED genom igenkänning av substrat med hjälp av K33-länkade ubiquitin-kedjor som en ”ät mig”-signal, där OPTN fungerar som en adaptermolekyl”, säger Nibe-Shirakihara.
Genom att avslöja hur GOMED identifierar och förstör sina mål fyller denna studie en viktig lucka i vår förståelse av cellulära kvalitetskontrollprocesser. Eftersom GOMED är inblandat i neurologiska störningar och andra sjukdomar kan denna kunskap så småningom leda till nya terapeutiska strategier för att återställa korrekt cellulär rensning, bromsa sjukdomsprogressionen eller förhindra toxisk ansamling av skadade proteiner, vilket ger hopp om behandling av en rad för närvarande obotliga sjukdomar.
Publikationsuppgifter
Yoichi Nibe-Shirakihara et al, Optineurin is an adaptor protein for ubiquitinated substrates in Golgi membrane-associated degradation, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-64400-3
