Genetisk upptäckt avslöjar vem som kan dra nytta av behandling mot för tidig födsel

Studiens utformning visas i flödesschemat. Kredit: Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adk1057
Studiens utformning visas i flödesschemat. Kredit: Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adk1057

En studie ledd av UC San Francisco har för första gången identifierat genetiska varianter som förutsäger om patienter kommer att svara på behandling mot för tidig födsel, ett tillstånd som drabbar ett av tio barn som föds i USA.

Resultaten är viktiga eftersom det i USA inte finns något läkemedel för behandling av för tidig födsel. Förra året drog Food and Drug Administration (FDA) tillbaka den enda godkända behandlingen för att förhindra detta tillstånd, en syntetisk form av progesteron som säljs under varumärket Makena, från marknaden med hänvisning till ineffektivitet.

Den nya forskningen visade att gravida personer med höga nivåer av mutationer i vissa gener – särskilt de som förknippas med ofrivillig muskelkontraktion – var mindre benägna att svara på behandlingen. Screening för dessa mutationer skulle kunna göra det möjligt för läkare att rikta medicineringen till dem som mest sannolikt skulle gynnas av behandlingen, menar författarna.

”Den här studien kräver ett precisionsramverk för framtida läkemedelsutveckling”, säger studiens huvudförfattare, doktor Jingjing Li, docent vid UCSF:s avdelning för neurologi och Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research. ”Förutom att förstå läkemedelseffekter baserat på populationsgenomsnitt måste vi också ta hänsyn till läkemedelsresponsen hos varje enskild patient och fråga oss varför vissa svarar och andra inte.”

Studien, som genomfördes i samarbete med Stanford University, publiceras i tidskriften Science Advances.

Nya gener associerade med för tidig födsel

För tidig födsel, eller barn som föds levande före 37:e graviditetsveckan, är den främsta orsaken till spädbarnsdödlighet och påverkar cirka 15 miljoner graviditeter i världen varje år. För tidig födsel leder också till en rad långsiktiga hälsokonsekvenser, bland annat andningsproblem, neurologiska funktionsnedsättningar som cerebral pares, utvecklingsstörningar, syn- och hörselnedsättningar, hjärtsjukdomar och andra kroniska sjukdomar.

För att genomföra studien utvecklade forskarna ett ramverk för maskininlärning för att analysera arvsmassan hos 43 568 patienter som hade spontan för tidig födsel. Metoden avslöjade gener som man tidigare inte hade känt till hade samband med för tidig födsel.

De undersökte sedan mutationer i generna bland dem som hade fått progesteronbehandlingen Makena. FDA godkände läkemedlet 2011 efter en enda klinisk prövning, men tog bort det från marknaden förra våren efter att ha konstaterat att läkemedlet inte fungerade.

Beslutet innebar att läkarna stod utan ett godkänt läkemedel mot för tidig födsel och frustrerade dem som hade funnit att det var effektivt för en del av deras patienter. Detta väckte frågan: Kan det finnas en genetisk orsak till att progesteronbehandling fungerade för vissa, men inte för andra?

Forskarna upptäckte att patienterna i gruppen med låga nivåer av mutationer i de gener som är kopplade till muskelsammandragningar var mer benägna att svara på Makena, medan de med högre nivåer tenderade att inte svara.

Resultatet tyder på att en individanpassad medicinering som omfattar genetisk screening skulle kunna leda till framgångsrika resultat hos patienter som inte har en hög belastning av dessa mutationer.

”Progesteronbehandling var den enda behandlingen för återkommande för tidig födsel under det senaste decenniet, och FDA har nyligen dragit tillbaka denna behandling, vilket har lämnat ett tomrum i de läkemedelsalternativ som finns tillgängliga för patienter med för tidig födsel”, säger studiens första författare, Cheng Wang, PhD, postdoktoral forskare vid UCSF.

”I tidigare klinisk praxis såg vi att många patienter hade nytta av progesteronbehandling”, säger Wang. ”Vi bör förmodligen omvärdera dess effekt, om vi kan identifiera dem som svarar positivt på behandlingen.”

Forskarna inkluderade en kohort av afroamerikanska patienter i studien för att avgöra om resultaten kunde tillämpas brett över olika raser. Svarta kvinnor i USA löper nästan dubbelt så stor risk att föda för tidigt som vita kvinnor.

De fann att den genetiska bördan inte varierade beroende på ras. Detta tyder på att den höga frekvensen av för tidig födsel bland svarta mödrar främst kan bero på miljöfaktorer som förhöjda stresshormoner, fördomar inom sjukvården och brist på prenatal vård.

En ny typ av precisionsmedicin

Forskarna gick sedan vidare för att identifiera nya mål och potentiella terapier för behandling av för tidig födsel. De granskade mer än 4 000 föreningar och valde ut 10 som förutspåddes interagera med de gener som förknippas med för tidig födsel.

Många av dessa terapeutiska föreningar används redan för att behandla cancer och andra sjukdomar, vilket innebär att dessa läkemedel eventuellt skulle kunna användas för att förebygga för tidig födsel.

En toppkandidat är den lilla molekylen RKI-1447, ett läkemedel som för närvarande används för att behandla cancer, glaukom och fettleversjukdom. Det behövs ytterligare studier av dessa molekylers potential vid behandling av för tidig födsel.

Ytterligare information: Cheng Wang et al, Integrative analysis of noncoding mutations identifies the druggable genome in preterm birth, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adk1057

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.