Förstärkning av betaceller för behandling av typ 2-diabetes

Immunofluorescens som visar insulinproducerande betaceller från bukspottkörteln i mus. Grönt representerar insulin; blått: cellkärnan; och rött: en tagg som indikerar celldelning. Kredit: Alonsos laboratorium
Immunofluorescens som visar insulinproducerande betaceller från bukspottkörteln i mus. Grönt representerar insulin; blått: cellkärnan; och rött: en tagg som indikerar celldelning. Kredit: Alonsos laboratorium

Forskare vid Weill Cornell Medicine har upptäckt en ny metod för att stimulera tillväxten av friska insulinproducerande betaceller i bukspottskörteln i en preklinisk modell av diabetes. Resultaten är lovande för framtida behandlingar som kommer att förbättra livet för personer med typ 2-diabetes – en sjukdom som drabbar mer än en halv miljard människor världen över.

Studien, som publicerades i Journal of Clinical Investigation den 15 september, visade att aktivering av en väg som främjar celldelning inte bara ökade populationen av insulinproducerande celler, utan överraskande nog också förbättrade cellernas funktion.

”Det är betryggande eftersom det länge funnits en uppfattning inom området att proliferation kan leda till ’de-differentiering’ och förlust av cellfunktion”, säger studiens huvudförfattare Laura Alonso, chef för avdelningen för endokrinologi, diabetes och metabolism, chef för Weill Center for Metabolic Health samt E. Hugh Luckey Distinguished Professor in Medicine vid Weill Cornell Medicine. ”Vårt resultat går emot den dogmen och tyder på att om vi kan hitta ett sätt att utlösa replikering av betacellerna i kroppen, kommer vi inte att försämra deras förmåga att producera och utsöndra insulin.”

Försteförfattaren Rachel Stamateris bidrog också till detta arbete som doktorand vid University of Massachusetts Medical School och som gästande forskarassistent i medicin vid Weill Cornell Medicine.
När betacellerna sviktar

Vid typ 2-diabetes, som vanligtvis är förknippad med fetma, blir kroppens vävnader resistenta mot insulin, vilket innebär att de inte kan ta upp och använda blodsocker. Samtidigt försvinner de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln – de minskar i antal och förlorar sin förmåga att fungera.

Dr. Alonso och hennes kollegor reproducerade dessa förhållanden i en musmodell av diabetes som saknar IRS2, ett protein som gör att insulin kan överföra sin signal till cellerna att absorbera blodsocker. Dessa möss uppvisade insulinresistens, ett viktigt kännetecken för mänsklig typ 2-diabetes. ”Dessutom”, säger dr Alonso, ”visar sig IRS2-proteinet också vara avgörande för betacellernas funktion och antalet betaceller.” Deras pool av betaceller var alltså utarmad.

Den första åtgärden för att rädda dessa möss: Öka antalet betaceller. Men hur skulle det gå till? Hon och hennes team tittade närmare på det molekylära maskineri som styr cellproliferationen. Forskarna observerade att betacellerna hos de diabetiska mössen med IRS-brist inte lyckades öka produktionen av cyklin D2. När detta protein samarbetar med ett protein som kallas CDK4 driver det på celldelningen. Tidigare studier har visat att möss som saknar CDK4 också utvecklar diabetes.

Det verkade logiskt att testa om en ökad CDK4-aktivitet skulle kunna bidra till att öka antalet betaceller.
Betacellsproliferation – kvantitet och kvalitet

När Dr. Alonsos team genetiskt introducerade en aktiv form av CDK4 i de diabetiska mössen som var mer tillgänglig för att binda till cyklin D2, var det första de märkte att djurens blodsocker återställdes till det normala. Deras betaceller var fler än hos de obehandlade mössen med IRS2-mutanter.

Men det var ännu bättre: ”Betacellerna såg otroligt friska ut hos de behandlade mössen jämfört med de ursprungliga diabetiska mössen, vars betaceller såg hemska ut. Att öka CDK4-aktiviteten resulterade i betaceller fulla av insulin”, säger Dr. Alonso, som också är endokrinolog vid NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

Detta stöder idén att betacellernas massa kan ökas utan att funktionen äventyras.

Även om CDK4 i sig inte är ett gångbart terapeutiskt mål eftersom dess förmåga att stimulera proliferation kan öka risken för cancer, är Dr. Alonso övertygad om att en undersökning av de molekylära vägar som styr betacellernas delning och funktion en dag kan leda till ett kliniskt genombrott. Hon pekade på Ozempic, en av de mest omtalade nya behandlingarna mot diabetes.

”Det läkemedlet upptäcktes av en forskare som studerade toxiner i saliven från Gila-monstret”, säger dr Alonso. ”Det är alltså tydligt att förståelse för hur grundläggande biologi fungerar kan leda till verkliga framsteg när det gäller att behandla eller till och med förebygga diabetes.”

Ytterligare information: Rachel E. Stamateris et al, Noncanonical CDK4 signaling rescues diabetes in a mouse model by promoting β cell differentiation, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI166490

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.