Forskargrupp upptäcker potentiellt läkemedel mot Alzheimers sjukdom

Molekylär dockning förutsäger en CLEAR DNA-bindande region i ApoE4. a Den DNA-bindande regionen i ApoE4, definierad genom molekylär modellering. b Den förutsedda CLEAR-DNA-bindningspositionen visas för ApoE4. c Aminosyrarester i den region av ApoE4 som interagerar med CLEAR DNA är markerade med gult. d RMSD (Root Mean Square Deviation) för ApoE4:s molekylstruktur beräknades från 300 ns molekyldynamiska simuleringar, vilket indikerar relativ konformationsstabilitet. e Antalet interna vätebindningar (H-bindningar) i ApoE4-proteinet beräknades från 300 ns molekyldynamiska simuleringsbanor. Kredit: Communications Biology (2024). DOI: 10.1038/s42003-024-05767-9
Molekylär dockning förutsäger en CLEAR DNA-bindande region i ApoE4. a Den DNA-bindande regionen i ApoE4, definierad genom molekylär modellering. b Den förutsedda CLEAR-DNA-bindningspositionen visas för ApoE4. c Aminosyrarester i den region av ApoE4 som interagerar med CLEAR DNA är markerade med gult. d RMSD (Root Mean Square Deviation) för ApoE4:s molekylstruktur beräknades från 300 ns molekyldynamiska simuleringar, vilket indikerar relativ konformationsstabilitet. e Antalet interna vätebindningar (H-bindningar) i ApoE4-proteinet beräknades från 300 ns molekyldynamiska simuleringsbanor. Kredit: Communications Biology (2024). DOI: 10.1038/s42003-024-05767-9

Ett potentiellt nytt läkemedel för att förebygga Alzheimers sjukdom hos personer med den så kallade Alzheimersgenen har upptäckts av en forskargrupp vid University of Arkansas for Medical Sciences (UAMS) under ledning av Sue Griffin, Ph.D.

Resultaten publicerades den 8 januari i Communications Biology och inkluderar upptäckter av ett läkemedelsmål och en läkemedelskandidat, gjorda av Meenakshisundaram Balasubramaniam, Ph.D., artikelns försteförfattare.

Uppskattningsvis 50-65 procent av alla personer med Alzheimers sjukdom har ärvt Alzheimergenen, apolipoprotein E4 (APOEε4), från en eller båda föräldrarna. Ungefär 25 % av befolkningen har en kopia av APOEε4 och löper tre gånger så stor risk att utveckla sjukdomen. De som har två kopior (en från vardera föräldern) utgör 2-3 % av befolkningen och löper 12-15 gånger större risk att utveckla Alzheimers sjukdom.

Griffin sade att hennes team verkar vara det första med de nya läkemedelsrelaterade upptäckterna, precis som det var först 2018 med att visa hur APOEε4 förhindrade hjärnceller från att göra sig av med sina avfallsprodukter, så kallad lysosomal autofagi.

En sådan störning av autofagin hos dem som ärvt APOEε4 är ansvarig för bildandet av plack och trassel i hjärnan som är kännetecken för Alzheimers sjukdom. Upptäckten publicerades i Alzheimer’s and Dementia.

”Vår serie av upptäckter relaterade till APOEε4 och dess skadliga roll i Alzheimers patogenes är bland de mest betydelsefulla under mina 50 år som forskare”, säger Griffin, en pionjär inom studien av neuroinflammation och medgrundare av Journal of Neuroinflammation, baserad vid UAMS Donald W. Reynolds Institute on Aging. ”Inget annat forskarlag har hittat ett potentiellt läkemedel som specifikt blockerar de skadliga effekterna av ärftlig APOEε4.”

Griffin är Alexa och William T. Dillard Chair i geriatrisk forskning och en framstående fakultetsforskare vid College of Medicine och forskningsdirektör vid Institute on Aging. Hon är också professor vid högskolans avdelningar för neurobiologi och utvecklingsvetenskap, internmedicin och psykiatri. Hon har tilldelats Alzheimer’s Associations Lifetime Achievement Award och är invald i Arkansas Women’s Hall of Fame.

Den mesta nationella Alzheimerforskningen har fokuserat på behandlingar som kan avlägsna de plack och trassel i hjärnan som förknippas med sjukdomen, men det tillvägagångssättet har inte gett några imponerande resultat. Griffin konstaterar att personer med milda Alzheimers-symtom redan har förlorat ungefär hälften eller mer av de nervceller som ansvarar för minne och resonemang, vilket har lett till att hon fokuserar på förebyggande åtgärder.

Griffins team kommer att genomföra preklinisk forskning i större skala på läkemedelskandidaten CBA2, samt testa andra potentiella läkemedelskandidater.

”Vår förhoppning är att människor som har en eller två kopior av APOEε4 en dag kommer att ta läkemedlet regelbundet under hela sitt liv och avsevärt minska risken för att utveckla Alzheimers sjukdom”, säger Griffin.

Balasubramaniam sa att UAMS 2017 byggde den första kända fullängdsstrukturen av APOEε4-proteinet, som han skapade med hjälp av bioinformatik och beräkningsmodelleringstekniker. Detta grundläggande arbete ledde till upptäckten av den läkemedelsbara platsen på APOEε4-proteinet, ApoE4. (APOEε4 avser genen, och ApoE4, utan epsilonsymbolen och utan kursiv stil, är proteinet).

Balasubramaniams unika kompetens och nyfikenhet var enligt Griffin katalysatorn för upptäckterna.

”Jag känner inte till någon annan i världen än dr Balasubramaniam som kan göra det arbete som finns i den här artikeln”, säger Griffin om den biträdande professorn och Inglewood-stipendiaten vid avdelningen för geriatrik.

Medan de flesta institutioner fortfarande screenar läkemedelsföreningar manuellt, vilket kan ta flera år, övervakar Balasubramaniam en beräkningsbiologisk svit med högpresterande GPU-servrar som han använde för att screena cirka 800.000 föreningar på två dagar.

Hans datorsimulerade resultat om ApoE4-riktade läkemedelsverkningar validerades i olika in vitro- och in vivo-modellsystem.

De medverkande forskarna inkluderar: Srinivas Ayyadevara, Ph.D., biträdande professor, institutionen för geriatrik; Steve W. Barger, Ph.D., professor, institutionerna för geriatrik, neurobiologi och utvecklingsvetenskap samt internmedicin; Peter Crooks, Ph.D., D.Sc, professor, College of Pharmacy Department of Pharmaceutical Sciences, Simmons Chair in Cancer Research; Robert J.S. Reis, Ph.D., professor, Department of Geriatrics, Biochemistry and Molecular Biology, and Pharmacology and Toxicology.

Ett provisoriskt patent har beviljats för läkemedelskandidaten CBA2, och ett fullständigt patentgodkännande inväntas.

Ytterligare information: Meenakshisundaram Balasubramaniam et al, Rescue of ApoE4-related lysosomal autophagic failure in Alzheimer’s disease by targeted small molecules, Communications Biology (2024). DOI: 10.1038/s42003-024-05767-9

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.