Forskare utvecklar universellt motgift mot dödliga ormtoxiner

Forskare vid Scripps Research har upptäckt en antikropp som utgör ett stort steg mot att skapa ett universellt antivenom, som skulle vara effektivt mot giftet från alla ormar. Kredit: Simon Townsley
Forskare vid Scripps Research har upptäckt en antikropp som utgör ett stort steg mot att skapa ett universellt antivenom, som skulle vara effektivt mot giftet från alla ormar. Kredit: Simon Townsley

Forskare vid Scripps Research har utvecklat en antikropp som kan blockera effekterna av dödliga toxiner i giftet från en mängd olika ormar som finns i Afrika, Asien och Australien.

Antikroppen, som skyddade möss från det normalt dödliga giftet från ormar som svarta mambor och kungskobror, beskrivs i Science Translational Medicine. I den nya forskningen användes former av de toxiner som framställts i laboratoriet för att screena miljarder olika mänskliga antikroppar och identifiera en antikropp som kan blockera toxinernas aktivitet. Det är ett stort steg mot ett universellt antivenom som skulle vara effektivt mot giftet från alla ormar.

”Den här antikroppen fungerar mot ett av de viktigaste toxinerna som finns i många ormarter och som bidrar till tiotusentals dödsfall varje år”, säger huvudförfattaren Joseph Jardine, Ph.D., biträdande professor i immunologi och mikrobiologi vid Scripps Research. ”Detta kan vara oerhört värdefullt för människor i låg- och medelinkomstländer som har den största bördan av dödsfall och skador från ormbett.”

Mer än 100 000 människor om året, främst i Asien och Afrika, dör av ormbett – vilket gör det mer dödligt än de flesta försummade tropiska sjukdomar. Dagens motgift framställs genom att immunisera djur med ormgift, och de fungerar i allmänhet bara mot en enda ormart. Det innebär att många olika motgift måste tillverkas för att behandla ormbett i olika regioner.

Jardine och hans kollegor har tidigare studerat hur brett neutraliserande antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) kan fungera genom att rikta in sig på områden i viruset som inte kan mutera. De insåg att utmaningen att hitta ett universellt motgift liknade deras jakt på ett HIV-vaccin: precis som snabbt föränderliga HIV-proteiner uppvisar små skillnader mellan varandra, har olika ormgift tillräckligt många variationer för att en antikropp som binder till ett av dem i allmänhet inte binder till andra.

Men precis som HIV har ormtoxiner också konserverade regioner som inte kan mutera, och en antikropp som riktar in sig på dessa skulle eventuellt kunna fungera mot alla varianter av toxinet.

I det nya arbetet isolerade och jämförde forskarna giftproteiner från en mängd olika elapider – en viktig grupp av giftiga ormar som inkluderar mambor, kobror och kraiter. De fann att en typ av protein som kallas three-finger toxins (3FTx), som finns i alla elapid-ormar, innehöll små sektioner som såg likadana ut i olika arter. Dessutom anses 3FTx-proteiner vara mycket giftiga och orsaka förlamning av hela kroppen, vilket gör dem till ett idealiskt terapeutiskt mål.

Med målet att hitta en antikropp som blockerar 3FTx skapade forskarna en innovativ plattform som placerade generna för 16 olika 3FTx i däggdjursceller, som sedan producerade toxinerna i labbet. Teamet använde sig sedan av ett bibliotek med mer än 50 miljarder olika mänskliga antikroppar och testade vilka som band till 3FTx-proteinet från den mångbandade kraiten (även känd som den kinesiska kraiten eller taiwanesiska kraiten), som hade de flesta likheterna med andra 3FTx-proteiner.

Det begränsade deras sökning till cirka 3 800 antikroppar. Sedan testade de dessa antikroppar för att se vilka som också kände igen fyra andra 3FTx-varianter. Bland de 30 antikroppar som identifierades i den screeningen var det en som utmärkte sig genom att ha de starkaste interaktionerna mellan alla toxinvarianterna: en antikropp som heter 95Mat5.

”Vi kunde zooma in på den mycket lilla andel antikroppar som var korsreaktiva för alla dessa olika toxiner”, säger Irene Khalek, forskare vid Scripps Research och försteförfattare till den nya artikeln. ”Detta var bara möjligt tack vare den plattform vi utvecklade för att screena vårt antikroppsbibliotek mot flera toxiner parallellt.”

Jardine, Khalek och deras kollegor testade effekten av 95Mat5 på möss som injicerats med toxiner från den mångbandade kraiten, indiska spottkobran, svarta mamban och kungskobran. I samtliga fall skyddades möss som samtidigt fick en injektion av 95Mat5 inte bara från döden, utan även från förlamning.

När forskarna undersökte exakt hur 95Mat5 så effektivt kunde blockera 3FTx-varianterna upptäckte de att antikroppen efterliknade strukturen hos det mänskliga protein som 3FTx vanligtvis binder till. Intressant nog fungerar de bredverkande HIV-antikroppar som Jardine tidigare har studerat också genom att efterlikna ett mänskligt protein.

”Det är otroligt att det mänskliga immunsystemet för två helt olika problem har kommit fram till en mycket likartad lösning”, säger Jardine. ”Det var också spännande att se att vi kunde tillverka en effektiv antikropp helt syntetiskt – vi immuniserade inga djur och använde inte heller några ormar.”

Medan 95Mat5 är effektiv mot giftet från alla elapider, blockerar den inte giftet från huggormar – den andra gruppen av giftiga ormar. Jardines grupp arbetar nu med brett neutraliserande antikroppar mot ett annat elapid-toxin samt två huggormstoxiner. De misstänker att en kombination av 95Mat5 och dessa andra antikroppar skulle kunna ge en bred täckning mot många – eller alla – ormgifter.

”Vi tror att en cocktail av dessa fyra antikroppar potentiellt skulle kunna fungera som ett universellt antivenom mot alla medicinskt relevanta ormar i världen”, säger Khalek.

Ytterligare information: Irene Khalek et al, Synthetic development of a broadly neutralizing antibody against snake venom long-chain α-neurotoxins, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adk1867. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk1867

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.