Forskare från Würzburg och Berlin presenterar en ny molekyl för visualisering av sfingomyelinmetabolismen. Detta ger möjligheter till innovativa terapeutiska tillvägagångssätt inom infektionsforskning. Arbetet publiceras i tidskriften Nature Communications.
I slutet av 1800-talet isolerade den tyske patologen Ludwig Thudichum tidigare okända fettämnen (lipider) från hjärnan. Han döpte den nya klassen av molekyler till sfingolipider – efter den grekiska mytiska varelsen sfinxen, av respekt för ”de många gåtor den ställde forskaren inför”.
Sedan dess har man upptäckt många sjukdomar som orsakas av en felaktig metabolism av sfingolipider i hjärnan, bland annat Fabrys sjukdom och Gauchers sjukdom. Sfingolipider har också kopplats till infektionssjukdomar, t.ex. virusinfektioner med ebola, mässling eller covid-19, samt bakterieinfektioner med Pseudomonas aeruginosa eller Staphylococcus aureus, som kan orsaka mellanöreinflammation, hud- och lunginfektioner och många andra sjukdomar.
Vid dessa infektioner är nedbrytningen av molekylen sfingomyelin med hjälp av enzymet sfingomyelinas ofta ett avgörande steg. Det har dock tidigare varit omöjligt att visualisera enzymets aktivitet.
En ny kemisk sond för att fylla luckan
Forskare från Würzburg och Berlin har nu lyckats utveckla ett sfingomyelinderivat som kan användas för att visualisera fördelningen av sfingomyelin och aktiviteten hos sfingomyelinas i infektionsprocesser.
Forskarna ingår i forskarutbildningsgrupp 2581 ”Metabolism, topologi och uppdelning av membranproximala lipid- och signalkomponenter vid infektion”. Kemisterna, fysikerna och biologerna samarbetade för att syntetisera nya kemiska föreningar och testa deras användbarhet inom infektionsforskning.
”De nya molekylerna är trifunktionella sfingomyeliner baserade på den naturliga produkten sfingomyelin och utrustade med tre ytterligare funktioner. Det var svårt att utforma sådana molekyler som accepteras av ämnesomsättningen på samma sätt som deras naturliga ursprung”, säger professor Jürgen Seibel från institutet för organisk kemi vid Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg i Bayern, Tyskland.
Sphingomyelin-nedbrytning under utvecklingen av Chlamydia-bakterier avbildad
Forskarna demonstrerade funktionen hos sina nyutvecklade molekyler inte bara genom att bestämma aktiviteten hos ett bakteriellt sfingomyelinas på ytan av mänskliga celler, utan de visualiserade också nedbrytningen av sfingomyelin i mänskliga celler under en infektion med intracellulära klamydiabakterier, som är kända för att infektera det mänskliga könsorganet och misstänks bidra till utvecklingen av cancer i infekterade vävnader.
Inom sina värdceller bildar klamydia en replikativ organell som kallas inklusion. Forskarna visade att klamydiainneslutningar huvudsakligen innehåller de klyvda formerna av de trifunktionella sfingomyelinerna.
Med hjälp av så kallad expansionsmikroskopi och klickkemi observerade de att andelen metaboliserade sfingomyelinmolekyler ökade under mognaden av icke-infektiösa till infektiösa klamydiapartiklar. Genom att kunna visualisera denna infektionsprocess kan man nu utveckla nya riktade strategier mot dessa infektioner.
”Det nya kemiska verktyget kommer säkert att vara till stor nytta för oss och kan lätt användas i många laboratorier”, säger professor Seibel. ”Vårt mål är att använda det för att identifiera nya antiinfektiösa eller immunoterapeutiska strategier för läkemedelsutveckling som kan användas för att bekämpa infektionssjukdomar genom att modulera sfingolipidmetabolismen.”
För mer information: Marcel Rühling et al, Trifunctional sphingomyelin derivatives enable nanoscale resolution of sphingomyelin turnover in physiological and infection processes via expansion microscopy, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51874-w
