En kombination av två läkemedel kan förbättra resultaten och minska behovet av giftig kemoterapi vid B-cell akut lymfatisk leukemi (B-ALL), den vanligaste cancerformen hos barn och en sjukdom som kan vara särskilt svår att behandla hos äldre patienter, enligt forskare i Cambridge.
Även om forskningen hittills endast har bedrivits på cellinjer och möss, har teamet som mål att inom kort inleda kliniska prövningar på patienter.
Mer än 500 personer om året – varav många är barn – diagnostiseras med B-ALL i Storbritannien, där sjukdomen utgör 40 % av alla cancerformer hos barn.
Även om sjukdomen är botbar hos de flesta yngre patienter, kräver behandlingen över två års kemoterapi, vilket gör patienten mottaglig för infektioner och toxiska biverkningar som blåmärken och blödningar, håravfall, illamående och kräkningar, samt potentiella långvariga skador, särskilt på nerver, leder och hjärta. Resultaten tenderar att vara mycket sämre för äldre barn och vuxna.
Dr Simon Richardson från Cambridge Stem Cell Institute och avdelningen för hematologi vid University of Cambridge säger: ”Varje vecka träffar jag vuxna patienter som genomgår behandling för denna otroligt aggressiva form av leukemi, och även om kemoterapi kan bota många av dem är biverkningarna ofta mycket svåra. Vi måste hitta behandlingar som är skonsammare och effektivare.”
Under de senaste åren har nya behandlingar börjat dyka upp, bland annat benmärgstransplantation och immunterapier som CAR-T-cellterapi, men även dessa har betydande biverkningar och är dyra.
Nu har ett team under ledning av Dr Richardson och hans kollega Professor Brian Huntly i en studie publicerad i Nature Communications utvecklat en ny behandling som kan vara mindre toxisk än dagens behandlingar och effektiv för alla åldersgrupper.
B-ALL kännetecknas av maligna tumörer i tidiga B-celler. Dessa celler produceras i benmärgen och spelar en viktig roll i vårt immunförsvar genom att producera antikroppar som skyddar oss mot infektioner. Vid B-ALL producerar kroppen dock en överflöd av dessa celler, som ansamlas i benmärgen och hindrar friska blodceller från att utvecklas. De kan också spridas till andra delar av kroppen.
”Det finns en konstant ström av dessa celler som kommer ut genom benmärgen och in i immunsystemet”, säger Dr Richardson. ”De som orsakar cancer är mycket primitiva och ännu inte användbara. De ansamlas i benmärgen och sprider sig sedan ofta i kroppen, till exempel till hjärnan, där de kan gömma sig från kemoterapi. Det är en riktigt otäck typ av cancer.”
Behandlingen av B-ALL fokuserar på att döda dessa maligna B-celler. Den metod som testas av teamet vid Cambridge Stem Cell Institute innebär att två orala läkemedel, venetoclax och inobrodib, används tillsammans.
Venetoclax används redan för att behandla en besläktad sjukdom, akut myeloid leukemi (AML). Det verkar genom att rikta in sig på proteinet BCL2 i B-cellerna, vilket får dem att dö genom en process av ”programmerad celldöd” som kallas apoptos. Venetoclax är dock inte konsekvent effektivt vid B-ALL.
Teamet studerade ett annat gen som kallas CREBBP, där vissa mutationer bidrar till sjukdomsprogression och också är förknippade med resistens mot kemoterapi vid B-ALL. De fann att när CREBBP stängs av leder det till en omkoppling av fettmetabolismen i B-cellerna.
När BCL2-aktiviteten därefter hämmas – till exempel med venetoklax – leder det till celldöd, men genom en helt annan process som kallas ferroptotisk programmerad celldöd. Det är då cellerna inte längre kan skydda sig mot skador på fetterna i sina membran, vilket gör att cellerna överbelastas och bryts ned.
Forskarna använde ett nytt läkemedel som heter inobrodib, utvecklat av CellCentric, ett spin-off-företag från University of Cambridge, för att stänga av CREBBP i humana och musmodeller av B-ALL. I kombination med venetoklax dödade det effektivt B-celler i tidigt stadium, även de celler som bar på en genetisk mutation som gjorde dem resistenta mot behandling med enbart venetoklax.
Professor Huntly, också från Cambridge Stem Cell Institute och chef för hematologiska avdelningen, sa: ”Detta är mycket lovande resultat, och även om vårt arbete endast har gjorts på möss är vi optimistiska om att vi kommer att se liknande effekter hos patienter. Venetoclax och inobrodib har redan använts tillsammans i en tidig klinisk prövning för AML, så vi vet att de är säkra att använda. Nu vill vi testa vår metod på vuxna och tonåringar med B-ALL.”
B-celler är en viktig del av immunsystemet, och även om denna läkemedelskombination förstör cellerna medan patienten är under behandling, bör kroppen börja producera dem igen när behandlingen avslutas. Detta gör denna metod potentiellt mycket säkrare än till exempel CAR-T-cellterapi, som kan förstöra kroppens förmåga att producera B-celler permanent.
Dr Richardson, som också är Fellow vid St Catharine’s College i Cambridge, tillade: ”Den goda nyheten är att kostnaden för venetoclax förväntas sjunka under de kommande åren i och med introduktionen av generiska alternativ, vilket gör användningen mycket mer kostnadseffektiv.”
Mer information: Garcia-Gimenez, A, et al. CREBBP-inaktivering sensibiliserar B-cell akut lymfoblastisk leukemi för ferroptotisk celldöd vid BCL2-hämning, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-59531-6
