I ett vetenskapligt genombrott har forskare vid Mount Sinai avslöjat de biologiska mekanismer genom vilka en familj av proteiner som kallas histondeacetylaser (HDAC) aktiverar immunsystemets celler i samband med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och andra inflammatoriska sjukdomar.
Denna upptäckt, som rapporteras i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), kan potentiellt leda till utvecklingen av selektiva HDAC-hämmare som är utformade för att behandla typer av IBD, såsom ulcerös kolit och Crohns sjukdom.
”Vår förståelse för den specifika funktionen hos klass II HDAC i olika celltyper har varit begränsad, vilket hindrar utvecklingen av behandlingar inriktade på denna lovande målgrupp”, säger huvudförfattaren Ming-Ming Zhou, PhD, Dr. Harold and Golden Lamport Professor i fysiologi och biofysik och ordförande för Department of Pharmacological Sciences vid Icahn School of Medicine at Mount Sinai.
”Genom vår proof-of-concept-studie avslöjar vi mekanismerna för klass II HDAC, vilket ger viktig kunskap för att utforska deras terapeutiska potential för säkrare och mer effektiva sjukdomsbehandlingar.”
Mount Sinai-teamet fokuserade särskilt på klass IIa HDAC, som har mer vävnadsspecifika funktioner än klass I HDAC, som verkar mer brett. Bland de 18 histondeacetylaser som hittills har upptäckts hos däggdjur utmärker sig HDAC4 och HDAC7 – båda klass IIa HDAC – för sina roller i regleringen av utvecklingen och differentieringen av Th17-celler.
Dessa celler är kända för att producera interleukin-17 (IL-17), en mycket inflammatorisk cytokin som förknippas med ett spektrum av sjukdomar, inklusive IBD, multipel skleros och reumatoid artrit. Med tanke på det starka sambandet mellan överdriven Th17-cellaktivitet och mänsklig sjukdom har forskare fokuserat på farmakologiska eller genetiska interventioner riktade mot HDAC4/7 för att mildra Th17-cellmedierad inflammation.
I sin studie beskrev Mount Sinai-forskarna en tidigare okänd mekanism genom vilken HDAC4 och HDAC7 fungerar oberoende av varandra men ändå tillsammans för att styra Th17-cellens differentiering och transkription. Transkription är det första steget i genuttrycket och innebär att DNA-sekvensen kopieras för att generera RNA-molekyler; det är avgörande för de flesta biologiska processer.
”Klass IIa HDACs roll i Th17-celler och inflammatoriska sjukdomar har hittills varit i stort sett outforskad”, säger huvudförfattaren Ka Lung Cheung, PhD, biträdande professor i farmakologiska vetenskaper vid Icahn Mount Sinai.
”Mekanistiskt har vi upptäckt att klass IIa HDACs styr både transkriptionell aktivering och repression av gener för att styra processen för differentiering av Th17-celler. Detta viktiga avslöjande fördjupar vår förståelse av den tidigare tvetydiga roll som klass IIa HDAC har i biologi och mänskliga sjukdomar.”
Som en kritisk aspekt av sin undersökning fann forskargruppen att en potent klass IIa HDAC-hämmare, TMP269, påverkade differentieringen av Th17-celler i en musmodell av ulcerös kolit. Denna avgörande upptäckt understryker potentialen hos farmakologisk hämning av klass IIa HDAC som en lovande terapeutisk metod för att hantera Th17-relaterade inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, rapporteras det i studien.
Med utgångspunkt i denna kunskapsgrund planerar forskare vid Zhou Lab och Cheung Lab vid Mount Sinai att koncentrera sig på att förfina klass IIa HDAC-hämmare med bättre effektivitet för behandling av olika typer av Th17-medierade sjukdomar.
”Även om vår studie främst undersökte inflammatorisk tarmsjukdom, särskilt kolit”, säger Dr. Zhou, ”tror vi att våra resultat banar väg för omfattande forskning om avancerade terapier inriktade på allvarlig inflammation i olika andra sjukdomar i människokroppen.”
Ytterligare information: Cheung, Ka Lung et al, Class IIa HDAC4 and HDAC7 cooperatively regulate gene transcription in Th17 cell differentiation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2312111121. doi.org/10.1073/pnas.2312111121
