Forskare upptäcker att epigenetisk status avgör metastasering

Metastasis

Forskare från det tyska cancerforskningscentret (DKFZ) och Heidelbergs universitet har i möss undersökt hur spridda tumörceller beter sig på platsen för metastasering. Vissa tumörceller börjar omedelbart bilda metastaser. Andra lämnar blodkärlet och kan sedan gå in i en lång period av vila. Det som avgör vilken väg cancercellerna tar är deras epigenetiska status. Detta bekräftades också i experiment med mänskliga tumörceller. Resultaten av studien kan bana väg för nya diagnostiska och terapeutiska tillämpningar.

Arbetet publiceras i Nature Cancer.

Vad är det som gör cancer så farligt? Cancerceller som lämnar den primära tumören för att nå avlägsna platser i kroppen där de kan växa till dottertumörer, så kallade metastaser. De flesta primära tumörer kan behandlas effektivt, men metastaser är den verkliga faran. Onkologer uppskattar att mer än 90 procent av alla dödsfall i cancer beror på metastaser.

Forskare har i årtionden arbetat för att förstå och förhindra spridningen av tumörceller. De mekanismer som gör det möjligt för en cancercell att överleva i ett avlägset organ och slutligen växa till en metastas är dock fortfarande till stor del okända.

För att spridas i kroppen färdas cancerceller genom blodet och lymfsystemet. Forskare vid DKFZ och Heidelbergs universitet har nu utvecklat en metod för att observera hur migrerande cancerceller beter sig i möss omedelbart efter ankomsten till det metastaserande organet – i detta fall lungan.

Teamet som leds av de två första författarna Moritz Jakab och Ki Hong Lee upptäckte att vissa tumörceller, när de har anlänt till det metastatiska organet, lämnar blodkärlet och går in i ett vilotillstånd. Andra cancerceller börjar dela sig direkt i blodkärlet och växer till metastaser.

Detta känsliga ödesbeslut för de metastaserande tumörcellerna styrs av de endotelceller som täcker insidan av alla blodkärl. De frisätter faktorer från Wnt-signalvägen som främjar tumörcellernas utträde ur blodkärlet och därmed initierar latens. När forskarna stängde av Wnt-faktorerna uppstod inte längre någon latens.
Vad skiljer latenta från växande metastaserande cancerceller?

”I det här läget ställde vi oss frågan: Varför bildar vissa cancerceller omedelbart en metastas, medan andra faller i ett slags sömn?” säger Moritz Jakab.

De vilande och metastaserande cancercellerna skilde sig inte åt genetiskt och inte heller i många andra molekylära aspekter. Men forskarna kunde upptäcka en subtil skillnad: Metyleringen av DNA skiljde sig åt mellan de två celltyperna. Tumörceller, vars DNA var mindre metylerat, reagerade känsligt på Wnt-faktorerna, vilket resulterade i extravasering från blodkärlet och efterföljande latens. De mer metylerade cancercellerna reagerade däremot inte på Wnt-faktorerna, utan stannade kvar i blodkärlet och började omedelbart växa till metastaser.

För att testa denna hypotes undersökte teamet DNA-metyleringsstatusen hos olika tumörcellinjer. De fann att detta var direkt korrelerat med deras metastatiska potential.

”Dessa resultat är överraskande och kan få långtgående konsekvenser för diagnos och behandling av tumörer. Resultaten av studien skulle till exempel kunna bidra till att använda vissa metyleringsmönster som biomarkörer för att förutsäga för patienter hur hög belastningen av vilande cancerceller är, och därmed hur sannolikt det är att patienten får återfall efter framgångsrik behandling av den primära tumören”, säger huvudförfattaren Hellmut Augustin. ”Men först måste vi studera om naturliga mänskliga tumörer beter sig på samma sätt som de använda cellinjerna eller experimentella tumörerna.”

Ytterligare information: Moritz Jakab, Lung endothelium exploits suscepible tumour cell states to instruct metastatic latency, Nature Cancer (2024). DOI: 10.1038/s43018-023-00716-7 , www.nature.com/articles/s43018-023-00716-7

Bli först med att kommentera

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte att publiceras.