Forskare identifierar viktiga skillnader i immuncellernas inre arbete

by Albert
Nyisolerade T-celler från blod från en frisk mänsklig donator. Kärnkomponenter (rött, gult och blått) och T-cellsreceptorer (grönt) visar den anmärkningsvärda variationen i den subcellulära rumsliga organisationen av våra T-celler. Foto: Ben Hale / ETH Zürich

Cytotoxiska T-celler är en viktig del av immunförsvaret. När de aktiveras differentieras de till antingen kortlivade effektorceller eller långlivade minnesceller. Forskare vid ETH Zürich har i sina studier funnit att T-cellernas cellulära arkitektur påverkar vilken av dessa två funktioner som cellerna antar när de genomgår patogeninducerad aktivering.

Förutom att förbättra vår förståelse av immunsystemet kan dessa fynd, som publiceras i Science, också potentiellt leda till bättre cancerbehandlingar.

Från utsidan ser de flesta T-celler likadana ut: små och sfäriska. Nu har ett forskarlag under ledning av Berend Snijder från Institute of Molecular Systems Biology vid ETH Zürich tittat närmare på cellernas inre med hjälp av avancerad teknik. Deras resultat visar att den subcellulära rumsliga organisationen av cytotoxiska T-celler – som Snijder kallar deras cellulära arkitektur – har ett stort inflytande på deras öde.

Egenskaper som avgör en cells öde

När celler med kärninvaginationer stöter på en patogen förvandlas de till kraftfulla effektorceller som snabbt förökar sig och dödar patogenen. De andra cellerna med en sfärisk kärna – det vill säga utan kärninvaginationer – utvecklas i en lugnare takt: det tar längre tid för dem att aktiveras och de differentieras så småningom till långlivade minnesceller som försvarar organismen mot framtida attacker från samma patogen.

Forskare identifierade dessa två funktionellt distinkta populationer av T-celler för cirka 50 år sedan. ”Men fram till nu har vi inte varit säkra på vilka egenskaper som avgör om en T-cell blir en effektorcell eller en minnescell”, säger Ben Hale, postdoktor i Snijders forskargrupp och huvudförfattare till artikeln.

För att hjälpa till att identifiera dessa egenskaper utvecklade forskarna en plattform som automatiskt analyserar mikroskopibilder av immunceller. De presenterade sedan denna plattform med tusentals T-celler från 24 friska frivilliga som donerat sitt blod till Zurich Blood Donation Service vid Schweiziska Röda Korset.

Oväntade skillnader

Med hjälp av en maskininlärningsmetod klassificerade plattformen cellerna i tre olika grupper. ”Vi hade redan sett hur vissa T-celler ser flaskformade ut när de aktiveras”, säger Snijder. ”Men vi förväntade oss inte att plattformen skulle dela in de runda cellerna i två olika grupper.”

Vid en närmare undersökning upptäckte forskarna också att skillnaderna i cellulär arkitektur mellan de två klasserna av runda celler också har en funktionell betydelse. ”Cellerna med invaginationer i kärnan är utformade för att aktiveras snabbt: många av dem omvandlas till flaskformade effektorceller inom 24 timmar”, säger Hale.

”De ger också ett starkare svar när de aktiveras – och de förökar sig mycket snabbare än celler utan kärninvaginationer”, tillägger Snijder. Han och hans team identifierade också den molekylära mekanism som leder till den snabbare och starkare aktiveringen av celler med kärninvaginationer: ”Deras speciella cellulära arkitektur möjliggör ett ökat inflöde av kalciumjoner”, säger Snijder.

Båda forskarna understryker att det fortfarande finns många frågor kvar att besvara. Till exempel hoppas Snijder och hans team nu kunna upptäcka hur organismen konsekvent säkerställer att cirka 60% av de cytotoxiska T-cellerna i blodet har kärninvaginationer, medan 35% inte har några invaginationer och de återstående 5% är flaskformade.

Gör behandlingar mer kliniskt effektiva

Snijder och Hale konstaterar att deras resultat inte bara är ”viktiga för att få en bättre förståelse för hur våra immunceller fungerar”, utan också spelar en avgörande roll i kampen mot cancer, till exempel: ”Många nya behandlingar använder T-celler för att döda cancerceller”, säger Snijder.

”Om vi kan hitta ett sätt att specifikt välja ut och använda dessa cellulära arkitekturer kan vi kanske förbättra den kliniska effekten av sådana behandlingar.”

Ytterligare information: Benjamin D. Hale et al, Cellular architecture shapes the naïve T cell response, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adh8967. www.science.org/doi/10.1126/science.adh8967

Related Articles

Leave a Comment