Ett tvärvetenskapligt team har utvecklat en selektiv förening som hämmar ett enzym kopplat till inflammation hos personer med genetisk risk för Alzheimers, samtidigt som den bevarar normal hjärnfunktion och passerar blod-hjärnbarriären.
Resultaten har publicerats i tidskriften npj Drug Discovery.
Drivkraften är ett enzym som kallas kalciumberoende fosfolipas A2 (cPLA2). Teamet upptäckte dess roll i hjärninflammation genom att studera personer som bär på APOE4-genen – den starkaste genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom. Även om många personer som har APOE4-genen inte utvecklar sjukdomen, gör de med förhöjda nivåer av cPLA2 det i allmänhet.
Problemet är att cPLA2 också är viktigt för normal hjärnfunktion, så alla potentiella läkemedelsmolekyler måste hämma enzymets aktivitet utan att eliminera det. Den molekylära kandidaten måste också vara tillräckligt liten för att passera blod-hjärnbarriären för att vara effektiv.
”I denna studie identifierade vi föreningar som verkar selektivt på cPLA2, med minimala effekter på relaterade PLA2-enzymer som är viktiga för normal cellfunktion”, säger seniorförfattaren Hussein Yassine, direktör för Center for Personalized Brain Health vid Keck School of Medicine vid USC. ”I cellbaserade modeller och djurmodeller minskade cPLA2-aktiviteten vid låga koncentrationer, vilket indikerar att föreningarna är potenta i hjärnrelaterade system.”
Alzheimers-relaterad hjärninflammation: Utvärdering av molekyler
Med hjälp av storskalig datorscreening utvärderade teamet miljarder potentiella molekyler och prioriterade de som förutspåddes vara selektiva, hjärnpenetrerande och aktiva under biologiskt relevanta förhållanden. Vsevolod ”Seva” Katritch från USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences och USC Michelson Center for Convergent Bioscience utvecklade screeningmetoderna.
När teamet hade identifierat de bästa kandidaterna ledde farmakologen Stan Louie från USC Alfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences arbetet med att formulera dessa föreningar för administrering i djurmodeller och testa deras nivåer i hjärnan.
En cPLA2-hämmare som minskade patologisk cPLA2-aktivering i mänskliga hjärnceller som utsattes för Alzheimersrelaterade stressfaktorer blev den främsta kandidaten.
I musmodeller penetrerade hämmaren blod-hjärnbarriären och modulerade neuroinflammatoriska vägar. Studien tyder på att hämning av cPLA2 kan vara en lovande terapeutisk metod för neurodegenerativa sjukdomar.
”Vårt mål är att ta reda på om man genom att rikta in sig på inflammation kan förändra risken för Alzheimers, särskilt hos APOE4-bärare”, säger Yassine. ”Nästa fas fokuserar inte på löften, utan på att noggrant avgöra om det är säkert, genomförbart och i slutändan meningsfullt för mänskliga sjukdomar att modulera denna väg.”
Publikationsdetaljer
Anastasiia V. Sadybekov et al, Utveckling av potenta, selektiva cPLA2-hämmare för att rikta in sig på neuroinflammation vid Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar, npj Drug Discovery (2026). DOI: 10.1038/s44386-025-00035-0
